Patología Hepática S 57 Tratamient o farmac ológic o HGNA - F. Barrera M. terapia con OCA mejoró el grado de esteatosis, inflamación lobulillar y balonización hepatocelular. Sin embargo, dentro de los efectos adversos más significativos asociados al uso de OCA destaca un aumento de LDL (p = 0,0001), una reducción del HDL (p = 0,01), a diferencia del estudio preliminar un aumento del HOMA-IR (homeostatic model assessment for insulin resistance) (p = 0,01) y un aumento en la tasa de prurito (23,4% vs 6,3%, p < 0,0001). Los efectos negativos en el perfil lipídico y en HOMA-IR producidos por OCA encendieron luces de alarma dado el alto riesgo cardiovascular asociado a HGNA. Actualmente se encuentra en desarrollo un estudio Fase 3 de OCA en HGNA con fibrosis avanzada (REGENERATE, NCT02548351), el cual nos traerá mayor información respecto a su efecto antifibrótico y perfil de seguridad. Elafibranor Elafibranor es un agonista del receptor nuclear peroxisome proliferated-activated receptor alfa y delta (PPARα y PPARδ). PPARα inhibe la síntesis de lípidos a nivel hepático y tiene un efecto anti inflamatorio reduciendo la expresión de genes blanco de nuclear factor kappa B (NFkB) y de proteínas de fase aguda. PPARδ aumenta el transporte y oxidación de ácidos grasos, aumenta los niveles de HDL, reduce la resistencia a la insulina y tiene un efecto antiinflamatorio directo en células de Kupffer8. En un ERC reciente (Golden 505) Ratziu y cols., compararon el efecto de elafibranor 80 mg y 120 mg por 52 semanas contra placebo9. Se reclutaron un total de 276 sujetos con biopsia con NAS ≥ 3 incluyendo diabéticos y excluyendo cirróticos. Los resultados a las 52 semanas para objetivo primario (resolución de EHNA definida como reducción a puntaje 0 en esteatosis, balonización o inflamación lobulillar y ausencia de progresión de fibrosis a F3-4) no fueron significativos (elafibranor 120 mg: 23%, elafibranor 80 mg: 21%, y placebo: 17%, p = 0,28). Un análisis post-hoc con una nueva definición de resolución de EHNA más estricta: desaparición de balonización + inflamación lobulillar ≤ 1 + ausencia de progresión de fibrosis a cualquier estadío, demostró resultados significativos para elafibranor 120 mg (elafibranor 120 mg: 19%, elafibranor 80 mg: 13%, y placebo: 12%, p = 0,045). Interesantemente en sujetos con NAS ≥ 4 se observaron diferencias más significativas para elafibranor 120 mg (elafibranor 120 mg: 19%, elafibranor 80 mg: 13%, y placebo: 9%, p = 0,013). Los sujetos respondedores a elafibranor presentaron una reducción significativa de esteatosis, balonización, inflamación y fibrosis. En relación a efectos adversos, en general el fármaco fue bien tolerado, pero destacó un aumento significativo de creatinina en lo sujetos randomizados a elafibranor (delta 0,05 ± 0,01 mg/dL), el cual se resolvió luego de suspensión del tratamiento. Si bien el outcome primario no fue significativo, elafibranor representa un tratamiento potencialmente efectivo particularmente en sujetos con NAS ≥ 4. Liraglutide Dado su efecto reductor de peso e insulino sensibilizante, los análogos de glucagon like peptide 1 (GLP-1) con una herramienta atractiva para el manejo de la obesidad y, eventualmente, el hígado graso, particularmente en sujetos diabéticos. Recientemente Armstrong y cols., publicaron el estudio LEAN trial, comparando el efecto de liraglutide (un agonista de GLP-1 inyectable) con placebo10. Se randomizaron un total de 52 sujetos a liraglutide 1,8 mg sc/día o placebo por 48 semanas. Los resultados en respecto a resolución de EHNA sin deterioro en grado de fibrosis fueron significativamente superiores para el grupo liraglutide comparado con placebo (39% vs 9%, p = 0,019). Adicionalmente, liraglutide disminuyó el porcentaje de sujetos con progresión de fibrosis (8,7% vs 36,4%, p = 0,04). Dentro de otros efectos metabólicos significativos en el grupo liraglutide se observó una reducción significativa en el peso (-5,5 ± 4,7 kg), HBa1c (-0,5 ± 0,64%), glicemia (-18 ± 27 mg/dL) y aumento del HDL (2,71 ± 7,35 mg/dL). Los principales efectos adversos reportados fueron constipación, anorexia y diarrea para liraglutide. Cui y cols., publicaron en mayo de 2016 un estudio randomizado controlado (ERC) comparando sitagliptina (fármaco que actúa estimulando la vía GLP-1, inhibiendo su principal enzima metabolizadora, la dipeptidil peptidasa 4 o DPPIV) con placebo. En este estudio se compararon 25 randomizados a 100 mg/día de sitagliptina con 25 sujetos sometidos a placebo por 24 semanas. A diferencia del liraglutide, sitagliptina no produjo efectos significativos en el peso, y no se observaron diferencias significativas en el grado de esteatosis medido por resonancia (MRI-PDFF) ni en el grado de fibrosis medido por elastografía por resonancia11. Otros: ¿tiempo de revertir la fibrosis? El grado de fibrosis es el principal factor pronóstico en la evolución del HGNA. Se encuentran en desarrollo múltiples estrategias para reducir la fibrogenesis en forma directa o indirecta. Uno de los compuestos que se encuentra en fase avanzada de desarrollo es Cenocriviroc, un inhibidor de los receptores de citokinas CCR2 y CCR5 presentes en macrófagos, monocitos, células NK, linfocitos y células estrelladas, logrando un efecto antiinflamatorio y antifibrótico en modelos animales de HGNA. Actualmente se encuentra en desarrollo un ERC Fase 2 que durará 2 años llamado Gastroenterol. latinoam 2016; Vol 27, S upl Nº 1: S 55-S 59
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