Patología Hepática Tratamient o farmac ológic o HGNA - F. Barrera M. gicas, fundamentalmente cambios en estilos de vida con el objetivo de bajar de peso (≥ 7% del peso). Este objetivo es difícil de lograr, Vilar-Gómez y cols., reportaron en un estudio prospectivo reciente en que sólo 18,4% de los sujetos sometidos a esta intervención logró esta reducción2. Respecto a las estrategias farmacológicas, las guías de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) y la European Association for the Study of the Liver (EASL) actualmente recomiendan sólo dos intervenciones: Vitamina E y pioglitazona3,4. El beneficio de la vitamina E y pioglitazona fue descrito en detalle en el estudio randomizado controlado (ERC) multicéntrico conducido por Sanyal y cols., el estudio PIVENS, que reclutó 247 pacientes que se randomizaron a terapia con Vitamina E 800 UI/d, pioglitazona 30 mg/día y placebo; se evaluó respuesta con biopsia basal y a las 48 semanas5. El estudio demostró que vitamina E y pioglitazona se asociaron a una disminución significativa de la esteatosis e inflamación lobulillar comparados con placebo. La tasa de mejoría histológica de EHNA fue de 43, 34 y 19% para vitamina E, pioglitazona y placebo, respectivamente. Lamentablemente no se observó una reducción de significativa de fibrosis hepática. Dado que se han descrito diversos efectos adversos tanto en vitamina E (aumento de mortalidad global, hemorragia cerebral y cáncer de próstata en mayores de 50 años) como en pioglitazona (aumento de peso, descompensación de insuficiencia cardíaca, osteoporosis y cáncer de vejiga)3, su uso ha sido más restringido, lo que ha impulsado el desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas. Principales estrategias en desarrollo Existen diversas vías fisiopatológicas involucradas en la patogenia y progresión del HGNA. En la Tabla 1 se resumen los principales compuestos en desarrollo y vías de acción, y en la Figura 1 se detalla la etapa de desarrollo en que se encuentra cada uno de estos fármacos. A continuación se describirán los resultados de algunos fármacos que se encuentran en las fases más avanzadas. Ácido obeticólico (OCA) El ácido obeticólico (6-ethylchenodeoxycholic acid) es un derivado sintético del ácido quenodeoxicólico con una afinidad 100 veces aumentada por el receptor Farnesoid X receptor (FXR). Este receptor es miembro de la familia de receptores nucleares y tiene múltiples efectos sistémicos, incluyendo a nivel hepático una reducción en la síntesis de triglicéridos, ácidos grasos y colesterol, aumento de oxidación de ácidos grasos y aumento de lipólisis. A nivel de íleon distal aumenta la expresión de FGF 19, una enterohormona con múltiples efectos metabólicos y a nivel de tejido adiposo tiene un efecto insulinosensibilizante, aumentando la captación de glucosa y almacenamiento lipídico. Estudios preliminares en humanos diabéticos demostraron un efecto insulinosensibilizante asociado a una disminución de los niveles de aminotransferasas6. Recientemente Neuschwander-Tetri y cols., publicaron el FLINT trial, un estudio multicéntrico, randomizado, controlado que comparó el uso de OCA 25 mg/d por 72 semanas con placebo con un número total de 282 pacientes7. El estudio fue terminado precozmente por un análisis interino que demostró resultados significativos, por lo que 64 pacientes no fueron biopsiados al final del tratamiento. El grupo que recibió tratamiento demostró una mayor frecuencia de reducción de NAFLD Activity Score (NAS score) en 2 puntos (45% vs 21%, p = 0,002), y de fibrosis (35% vs 19, p = 0,004), y una tendencia a mayor tasa de resolución de EHNA (22% vs 13%, p = 0,08). La Tabla 1. Principales nuevos tratamientos en desarrollo para HGNA y sus blancos terapéuticos Vía de acción Nuevos fármacos Disminución de resistencia a insulina Liraglutide, análogos FGF21 Metabolismo lipídico Aramchol, Oltipraz Antiinflamatorios Cenocriviroc, elafibranor Anti apoptóticos Emricasan Anti oxidantes Cysteamine Anti fibróticos Ácido obeticólico, cenocriviroc, simtuzumab, losartán, inhibidores de galctina-3 Figura 1. Fases de desarrollo de fármacos para HGNA. S 56 Gastroenterol. latinoam 2016; Vol 27, S upl Nº 1: S 55-S 59
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