Patología Hepática Nueva s terapia s para la c olestasis - G. Bresky R. tos. En condiciones de colestasia posee una potente actividad anticolestática (remueve AB hidrofóbicos) y citoprotectora (mediante disminución del estrés en el retículo endoplásmico y aumento de actividad antiapoptótica). Su uso ha demostrado buena respuesta bioquímica, histológica y clínica en la mayoría de los pacientes con cirrosis biliar primaria (CBP). Sin embargo, por un lado existe un grupo de pacientes con CBP en los que la respuesta no es completa y, por otro, su uso a largo plazo tiene menos evidencia científica en pacientes con colangitis esclerosante primaria (CEP). Por ello una alternativa ha sido la generación de norAUDC, que nace de una metilación del AUDC otorgándole mayor resistencia. NorAUDC es afín a receptores de AB de membrana (FXR y TGR5) lo que le da capacidades antilipotóxicas, anti proliferativas, antifibrótica y antiinflamatorias. Finalmente, estimula coleresis-bicarbonato cuyo efecto protector se relaciona con la hipótesis: “Paragua biliar de bicarbonato”. Ésta indica que la secreción de AB-bicarbonato mantiene un microclima más alcalino en la superficie apical de hepatocitos y colangiocitos, previniendo la permeación de milimoles de AB conjugados protonados que son altamente tóxicos2,3. Estudios en modelos animales con CEP muestran mayor respuesta de norUDCA que de AUDC. Las diferentes dianas como alternativas al AUDC Receptores nucleares de hormonas Los ácidos biliares se ligan a receptores nucleares de hormonas, generando regulación en su síntesis y transporte. De esta forma ellos se transforman en uno de los mayores reguladores del ciclo circadiano del metabolismo4. FXR y FGF19 son receptores nucleares que poseen potentes efectos metabólicos, suprimiendo la expresión de enzimas lipogénicas estimuladas por insulina (FAS y SREBP1c) y disminuyendo la expresión de enzimas gluconeogénicas. FGF19 tiene acción símil a insulina, pero inhibe la lipogénesis mientras estimula la insulina. En tanto FXR inhibe la lipogénesis y la gluconeogénesis asociado a mejoras en la sensibilidad a la insulina. El ácido obeticólico (OCA, 6-ethyl-chenodeoxycholic acid) es un agonista FXR que asociado a AUDC ha sido evaluado en fase II y III. En pacientes con CBP con respuesta incompleta al AUDC se utilizó en dosis de 10, 25 y 50 mg/día demostrándose en 70% de los pacientes una disminución de 20% en las fosfatasas alcalinas junto a bajas en la gamma-glutamiltransferasa e IgM. Sin embargo, en dosis de 25 mg/día o superior apareció prurito clínicamente relevante en 50% de los tratados, por lo que actualmente se evalúan dosis de 10 mg o menos3. Tabla 1. Nuevas terapias para el manejo de la colestasia según sus sitios de acción Droga Diana Ácido obeticólico FXR Fibratos (Beza, Feno y Cipro) PPARα Corticoesteroides (Budesonida) GR y PXR Rifampicina PXR Estatinas PXR Vitamina D VDR norAUDC ¿? PPARα y PPARγ Son receptores presentes en tejidos con metabolismo energético alto (músculo, corazón, tracto gastrointestinal y tejido adiposo). Sus ligandos naturales son los ácidos grasos y sus derivados. Sus principales agonistas son los fibratos los que incrementan la secreción de fosfatidilcolina (mediante estímulo de MDR3) y de esa forma protegen de la toxicidad por sales biliares. Bajo esa premisa bezafibrato se ha utilizado en pacientes con CBP y respuesta incompleta a AUDC. Un meta análisis mostró beneficios de la adición de bezafibrato no sólo en la bioquímica, sino que además, en aspectos clínicos y en la sobrevida de los pacientes5. Cabe destacar especialmente que los agonistas PPARα muestran importante mejoría del prurito. Otro receptor es PXR que se relaciona con la regulación del metabolismo y la detoxificación de los AB. Dentro de sus agonistas destaca la rifampicina, que mejora el prurito y la bioquímica hepática. Sin embargo, su potencial beneficio se ve limitado por el reporte de 13% hepatotoxicidad grave en individuos con colestasia crónica tratados por más de 4 semanas. Receptor de glucocorticoides (GR) Los corticoides son antiinflamatorios, pero promueven la colestasis mediante inhibición de la actividad de FXR, Altas concentraciones de AB inhiben la activación de GR lo que disminuye su acción antiinflamatoria hepática en condición de colestasis; además, los corticoides tienen serios efectos adversos sistémicos. La budesonida posee 15-20 veces mayor afinidad por GR que la prednisolona y, es estimuladora de FXR, incrementando la secreción de AB con bicarbonato. Al tener 90% de primer paso hepático budesonida aporta beneficios antiinflamatorios hepáticos sin dar mayores efectos adversos3. Sin embargo, su uso debe circunscribirse a etapas pre aparición de hipertensión portal con existencia de derivaciones portosistémicas que provocan el salto del primer paso hepático, gene- Gastroenterol. latinoam 2016; Vol 27, S upl Nº 1: S 60- S 63 S 61
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