Artículo de Revisión NUEVAS TERAPIAS EN CARCINOMA HEPATOCELULAR - M. Garrido S. et al. Droga Fase (nombre) Línea Ramas n Respuesta 110 Tabla 3. Estudios clínicos fase II de terapias moleculares que bloquean la vía molecular de HGF/c-Meten en CHC avanzado clínicos con inhibidores selectivos, que actualmente se encuentran en desarrollo; son los siguientes: 4.1. Vías remodelantes de cromatina y regulación epigenética Una expresión aumentada de histonas deacetiladas (HDAC) están presentes en más de 51,2% de los casos de CHC; múltiples inhibidores han sido testeados, incluyendo Panobinostat, Vorinostat, Resminostat, LBH589 y Belinostat41-43. De particular interés es la combinación de Panobinostat con Sorafenib, la cual ha mostrado una alta actividad antitumoral y baja toxicidad, al menos en modelos preclínicos. Se ha observado por ejemplo, que el tratamiento con Sorafenib aumenta los niveles de CDH1 a través de la vía Raf-MAPK, y que los inhibidores de HDAC pueden suprimir directamente la expresión de CDH1, explicando de esta manera el efecto aditivo del tratamiento combinado44. Es importante mencionar que los inhibidores de HDAC pueden además, bloquear múltiples procesos celulares y afectar la homeostasis a nivel de la angiogénesis y apoptosis con baja toxicidad; estas razones hacen muy atractiva esta terapia para ser testeada en estudios fase II como agentes individuales o combinados con Sorafenib. 4.2. Anormalidades de vías relacionadas con la mantención de telómeros Existen varias alteraciones que contribuyen a generar y mantener el CHC y son especialmente relevantes porque algunas no son influenciadas por las diferentes causas de CHC45. Al respecto, existen nuevas terapias con Sirtuinas 1, 5-aza-2-deoxicitidine y adenovirus oncológicos que afectan la actividad telomerasa en células de CHC, pero se encuentran en fase inicial46-48. 4.3. Vías de señalización Notch49, Hedgehog50 y Hippo51 Esta vía molecular está implicada en múltiples eventos durante el desarrollo embrionario y sus moléculas señalizantes también han sido propuestas como moléculas clave en el desarrollo de varios tipos de tumores, entre ellos el CHC. Por ejemplo, se ha demostrado que las proteína kinasas Mst1 y Mst2, el tipo de Ortólogo de Hippo, están divididas y constitutivamente mTTP o PFS (meses) mOS (meses) Referencia activadas en el hígado; por lo tanto, la (%) deficiencia de Mst 1-2 da como resultado la pérdida de la fosforilación inhibitoria de Ser 127, provocando crecimiento masivo y CHC. GDC-0449 ha sido usado en modelos preclínicos de CHC. 4.4. Vía de señalización Wnt/beta-catenin52 Esta vía controla procesos bioquímicos relacionados con la diferenciación celular. Se ha observado que la alteración de esta vía molecular se asocia al desarrollo de tumores como el CHC o hepatoblastoma. Al respecto, hepatocitos que presentan translocación nuclear de beta catenina han mostrado una alta capacidad de auto renovación, proliferación celular anormal, expresan proteínas de membrana relacionadas con el CHC, presentan un ambiente metastásico y poseen células madre cancerígenas. En la actualidad, existen drogas de la vía Wnt/beta-catenin bajo investigación para el CHC, éstas incluyen los estudios PFK118-310, PFK115-584 y CGP049090. 4.5. Vía de señalización Jak/STAT53 La metilación aberrante, consistente enla hipometilación del ADN y/o de la hipermetilación del gen CpG, y ha sido asociada al desarrollo de una gran variedad de tumores sólidos incluyendo el CHC. Al respecto, el inhibidor de JAK2, AZD1480, se encuentra actualmente bajo evaluación en pacientes con CHC. 4.6. Inmunoterapia La inmunoterapia es particularmente atractiva para el CHC porque este es un cáncer típicamente asociado a inflamación y por esta razón, puede ser inmunogénico. Además, se han reportado algunos casos de CHC donde se ha observado regresión espontánea, la cual se ha relacionado a respuestas sistémicas inflamatorias. Adicionalmente, la mayoría de los pacientes con CHC sufre cirrosis de etiología viral, alcoholismo o esteatohepatitis. Debido a que las drogas de inmunoterapia no son metabolizadas por el hígado, pueden ser una excelente alternativa en pacientes cirróticos. En la actualidad existen algunos datos clínicos preliminares con Tremelimumab (bloqueante de CTLA-4) y con Nivolumab (anti- PD1), los cuales han mostrado eficacia y seguridad en estudios fase I-II54. Tivantinib II Segunda Tivantinib 71 36 30 2,7* 1,4 7,2* 3,8 39 Cabozantinib II Segunda Cabozantinib 41 3 4,2 NR 40 *Población de datos con alta expresión de MET; Ramas: ramas o grupos de estudios clínicos fase II. Gastroenterol. latinoam 2016; Vol 27, Nº 2: 106-113
gastro 2 2016
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