Artículo de Revisión 109 NUEVAS TERAPIAS EN CARCINOMA HEPATOCELULAR - M. Garrido S. et al. to epidermal (EGF), los cuales a través de la activación de las kinansas PI3K, PIP3b y AKT, pueden fosforilar a mTOR y BCL-2. Esta vía está regulada negativamente por el gen homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN), el cual es además un conocido supresor de tumores. En tumores de CHC la expresión de IGF, EGF y mTOR está sobre-regulada y la actividad de PTEN está reducida26-28 en 50% de los casos28. Los principales estudios fase II y fase III que afectan negativamente a esta vía se presentan en la Tabla 210,13,29-35. Se puede observar que con este grupo de drogas, la respuesta de los pacientes ha sido extremadamente baja y varía entre 0 y 8%, además, el TTP no fue afectado por el uso de tratamiento de primera o segunda línea, varió entre 1,9 y 4,2 meses. No obstante, el valor de la OS se mantuvo de manera similar a lo observado en el grupo que recibió tratamiento antiangiogénico (Tabla 1), oscilando entre 6,5 y 12,6 meses. Es importante destacar la baja actividad de las drogas que bloquean al receptor de EGF, lo cual sugiere que la sobre-actividad de esta vía que lleva al desarrollo tumoral se puede iniciar posteriormente a la interacción ligando-receptor. El uso de drogas combinadas que afecten a los receptores de EGF y VEGF no fue benéfico para los objetivos de este estudio31; la interferencia del bloqueo conjunto se debe a que en la rama de tratamiento del estudio SEARCH10, el TTP y la OS fue similar la rama placebo del estudio SHARP6. 3. Vía molecular del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)/c-Met La sobreactivación del receptor Met, ya sea por la sobreexpresión del ligando HGF o mutaciones del gen Met, lleva a una cascada de señales intracelulares que afectan la transición mesénquima epitelial (EMT) y producen un aumento en el potencial efecto migratorio-proliferativo necesario para metástasis36. En muestras obtenidas de tejidos de CHC, la transcripción dec-Met está aumentada entre 30 a 100% en comparación con el tejido hepático que lo rodea. A nivel de proteína, c-MET está sobreexpresada entre 25 a 100% en muestras de CHC comparadas con muestras obtenidas de hígado no tumoral, lo cual le confiere un potencial papel en el desarrollo de esta neoplasia37,38. Los principales estudios clínicos fase II de drogas que bloquean esta vía, se han iniciado recientemente (primer reporte en 2012) y se presentan en la Tabla 339,40. Los resultados muestran una baja respuesta (3%), a pesar de ello, estas drogas se consideran un prometedor tratamiento alternativo de segunda línea para el CHC avanzado. Particularmente interesante es la diferencia observada en TPP, PFS y OS en el subgrupo con la intención de tratar, entre los pacientes MET positivos y MET negativos39, lo cual plantea la importancia de la adecuada selección de los pacientes sometidos a terapias moleculares. Un punto importante a considerar es la toxicidad observada en este estudio; por ejemplo, Tivantinib produjo neutropenia en 25,4% de los pacientes. No obstante, estos resultados han servido de base para el desarrollo del estudio fase III Metiv-HCC, el cual se encuentra actualmente en progreso y evaluará el efecto de Tivantinib versus placebo como una terapia de segunda línea. 4. Nuevas vías moleculares en CHC Cada vez hay más conciencia de la importancia de buscar nuevas vías moleculares para el tratamiento eficaz del CHC. Al respecto, existen algunos estudios Tabla 2. Estudios clínicos fase II y III de terapias moleculares de que bloquean la vía molecular PI3K/AKT/mTOR en CHC avanzado Droga (s) Fase (nombre) Línea Ramas n Respuesta (%) mTTP o PFS (meses) mOS (meses) Referencia Cetuximab II Primera Cetuximab 30 0 4,2 9,6 29 Erlotinib II Primera Erlotinib 40 0 NR 10,75 30 Erlotinib II Primera Erlotinib 27 3,8 3 9,5 31 Bevacizumab Bevacizumab Erlotinib Sorafenib III (SEARCH) Primera Erlotinib+Sor Sor+Placebo 362 358 NR 3,2 4,0 9,5 8,5 10 Lapatinib II Primera Lapatinib 46 0 1,9 12,6 32 Cixutumab II Primera Cixutumab 24 0 NR 8 33 Sirolimus II Primera Sirolimus 25 8 3,75 6,5 34 Everolimus II Segunda Everolimus 28 4 3,8 8,4 35 Everolimus III (EVOLVE-1) Segunda Everolimus Placebo 362 184 NR 2,96 2,6 7,56 7,33 14 Ramas: ramas o grupos de estudios clínicos fase II y III. Gastroenterol. latinoam 2016; Vol 27, Nº 2: 106-113
gastro 2 2016
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