Artículo de Revisión 107 NUEVAS TERAPIAS EN CARCINOMA HEPATOCELULAR - M. Garrido S. et al. el tratamiento estándar para la mayoría de los cánceres avanzados, no ha sido capaz de impedir la progresión del CHC. La baja eficacia de esta terapia puede deberse a la sobrerregulación de algunos genes multirresistentes a drogas (multiple drug resistant-MDR), mecanismos de flujo celular específicos para algunas drogas, altos niveles de toxicidad en la población con CHC debido a la frecuente disfunción hepática, una pobre respuesta objetiva a través de imágenes y un evidente nivel de heterogeneidad pronóstica entre los subgrupos clínicos y biológicos de esta enfermedad. Por esta razón diversas terapias moleculares han sido desarrolladas para el tratamiento del CHC. Éstas pueden interferir en la proliferación celular, la diferenciación celular, la angiogénesis o la invasión y metástasis de células tumorales, entre otros procesos críticos que llevan al desarrollo del tumor3. Sin embargo, una terapia eficiente debe ser específica para las células cancerígenas que provocan el tumor y debe actuar efectivamente sobre las vías moleculares que son relevantes para su sobrevida, esto implica que la molécula a la cual está dirigida la terapia (target), debe ser accesible al tratamiento específico. En el CHC la relevancia de las vías moleculares puede ser considerada desde el punto de vista de la hepatocarcinogénesis4 y de la clasificación molecular del CHC derivada de estudios genómicos5. El tratamiento estándar utilizado actualmente para el CHC avanzado es la terapia target usando Sorafenib, la cual se basa en dos estudios randomizados que han demostrado un efecto benéfico en la sobrevida general (overall survival-OS) sobre placebo6,7. Sin embargo, Sorafenib tiene inconvenientes, como por ejemplo el alto costo, la toxicidad asociada al tratamiento y la alta frecuencia de interrupción de la terapia debido a la toxicidad; esto último se observa objetivamente debido a que el tiempo de tratamiento medio es de sólo 5,3 meses. Recientemente, diferentes moléculas target han sido testeadas en estudios fase III de primera línea, tales como Sunitinib8, Brivanib9, Erlotinib10 y Linifanib11, con resultados negativos y sin superioridad sobre Sorafenib. Del mismo modo, otras moléculas han sido comparadas con placebo en estudios fase III de segunda línea, tales como Brivanib12,13 y Everolimus14, los cuales tampoco han mostrado efectos benéficos en pacientes con progresión o intolerancia a Sorafenib. Estos estudios han expuesto a numerosos pacientes no sólo a nuevos tratamientos sino también a toxicidad. Las posibles explicaciones para estos resultados negativos pueden deberse a los siguientes aspectos: 1) La complejidad de los pacientes, quienes requieren un equipo médico multidisciplinario, debido a que ellos presentan perfiles de toxicidad que difieren de la población general; 2) La heterogeneidad de la población estudiada: esto implica pacientes intolerantes, aquellos que han progresado durante las terapias previas, aquellos con enfermedad intra y extra hepática o con cirrosis de diferentes etiologías, las cuales sabemos que tienen historias naturales muy diferentes. Todos ellos son analizados de manera conjunta; 3) La dificultad en la evaluación de una respuesta; la herramienta RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) no es útil para terapias moleculares y no tiene estudios validados y 4) Estudios clínicos fase I, sin la adecuada selección de targets moleculares y que han mostrado resultados negativos, han continuado a estudios fase III. Las situaciones planteadas previamente, hacen que la búsqueda de nuevos tratamientos sea un desafío permanente para investigadores, hepatólogos y oncólogos. El objetivo de este artículo es revisar los principales estudios fase II y fase III en CHC avanzado que afectan algunas vías moleculares relevantes para el desarrollo del CHC y que pueden tener relevancia clínica para pacientes afectados por esta enfermedad. Terapias moleculares dirigidas sobre las principales vías moleculares del CHC, estudios clínicos fase II y III 1. Vía molecular MAP-kinase (MAPK) Esta vía es crítica para la sobrevivencia celular; regula el crecimiento y diferenciación y está involucrada en la señalización intracelular de varios receptores de membrana, tales como el factor de crecimiento vascular endotelial (Vascular Endothelial Growth Factor-VEGF) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (platelet derived growth factor-PDGF), que activan la vía Raf/MEK/ERK a través de moléculas adaptadoras, como por ejemplo Shc-Grb2-Sos. Esta vía está sobrerregulada en 58% de los casos de CHC y se asocia con estados avanzados de la enfermedad15. Algunas drogas estudiadas para interferir esta vía han sido: Sorafenib, Vatalanib, Brivanib y Regorafenib, las cuales se mencionan a continuación. Sorafenib, el tratamiento estándar en CHC avanzado, afecta a esta vía mediante el bloqueo de Raf-1 kinase y B-raf (nativo y mutado), el bloqueo de receptores tirosina kinasa incluyendo aquellos asociados con la angiogénesis, como por ejemplo el receptor del VEGF (VEGFR), el receptor del PDGF(PDGFR) y el receptor del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR) o bien, bloqueando directamente a tirosinas kinasas, tales como c-kit, flt-3 que se reorganizan durante la transfección (RET)16. Los principales estudios fase II y fase III que afectan a esta vía, se presentan en la Tabla 16-9,11-13,17-25. Los resultados de estos estudios muestran una baja respuesta al tratamiento, la cual es constante al ser evaluada por RECIST, y presenta una oscilación de entre 0 y 13%. Otra droga estudiada, Vatalanib, presentó una respuesta notable al ser co-administrada con Doxo- Gastroenterol. latinoam 2016; Vol 27, Nº 2: 106-113
gastro 2 2016
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