Artículo de Revisión 21 de óxido-reducción en la nicotinamida dinucleotido (NADH)/NAD+ en el hígado inhiben la betaoxidación de ácidos grasos a través de la inhibición del PPAR-α, un receptor nuclear que controla la transcripción de genes involucrados en la oxidación y transporte de ácidos grasos10. Existe un aumento en la síntesis de lípidos a través del incremento del SREBP-1, un factor transcripcional que promueve síntesis de ácidos grasos al activar genes que la regulan10. Inflamación Infiltración de neutrófilos Uno de los hallazgos más característicos considerado un marcador de HA es la infiltración de neutrófilos, la cual generalmente tiene ausencia de otras formas de enfermedad hepática inflamatoria10. Endotoxina. La endotoxina es un lipopolisacárido (LPS) de la pared celular de la bacterias gram negativas. Estudios en animales han mostrado una fuerte correlación entre endotoxina y gravedad del daño hepático por alcohol. Se ha visto en estudios en humanos que padecen EHA y HA que éstos presentan elevados niveles séricos de LPS10,34. La permeabilidad intestinal (PI) aumenta 8 veces más en los sujetos que presentan HA que en los controles34. Hay una correlación significativa entre PI y LPS34. Así, el alcohol incrementa la PI y la translocación bacteriana de LPS, lo cual estimula los Toll like Receptor -4 (TLR-4) en el hígado10,34. Daño por citoquinas Las células de Kupffer estimulan la cascada inflamatoria incluyendo la producción de Interleukina -1 (IL-1), la cual recluta leucocitos. Además, aumenta el nivel de IL-6 y Factor de Necrosis Tumoral Alfa (FNT-α). Finalmente el FNT-α actúa como mediador de muerte celular vía caspasa 8 (apoptosis) y caspasa 1 (necrosis celular)34. Ciclooxigenasa 2 (COX-2) La COX-2 se eleva en daño hepático experimental. Su inhibición podría tener efecto beneficioso34. Estrés oxidativo El estrés oxidativo daña las células por medio de especies reactivas de oxígeno, alcohólica y es un factor desencadenante de fibrosis35. La ingestión crónica de alcohol lleva a un incremento de los niveles de sintetasa de óxido nítrico, lo cual incrementa la producción de especies reactivas de oxígeno que producen compuestos tóxicos en el hígado36. Formación de aductos El acetaldehído y los radicales de hidroxietilo son derivados de la oxidación del etanol; ellos se unen covalentemente a proteínas y van formando aductos Así, dos secuencias importantes son: a) provocar junto a las proteínas intracelulares un estado crítico de la función celular llevando a disfunción celular37, y b) unidas a acetaldehído pueden servir como neoantígenos, provocando tanto respuestas inmune humoral y mediadas por células para desarrollar inflamación37. Daño inmunológico El sistema inmune innato está muy implicado en la respuesta hepática al alcohol. La función dendrítica alterada puede llevar a un incremento de la liberación de citoxinas proinflamatorias38. Grasa dietaria La inflamación puede estar influenciada por la grasa de la dieta39,40. La identificación de un polimorfismo nucleotídico simple en el gen PNPLA3 aumenta el riesgo en enfermedad alcohólica41 y no alcohólica42. El mecanismo exacto de esta proteína que es una fosfolipasa es desconocido. Fibrosis Fibrosis hepática es una respuesta inespecífica a daño crónico. Se caracteriza por acumulación excesiva de colágeno y matriz proteica extracelular (MPE)35. Las células estrelladas hepáticas (CEH) activadas son la principal fuente de mayor producción de MPE. Las células de Kupffer y metabolitos del alcohol (acetaldehído) activan las CEH, aumentan niveles de citoquinas, quimioquinas y los factores neuroendocrinos, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Además, el alcohol inhibe los efectos antifibróticos de las células natural killer, las que destruyen las CEH activadas, promoviendo así la fibrosis hepática35. Carcinoma hepatocelular (CHC) Al igual que la cirrosis de cualquier otra etiología, la cirrosis hepática alcohólica es un factor importante de riesgo de CHC. Los mecanismos que contribuyen al desarrollo de CHC en pacientes con cirrosis son complejos e incluyen el acortamiento de los telómeros, alteraciones del micro y macroambiente que promueven supervivencia y proliferación de células tumorales, pérdida de control del ciclo celular y la activación de las vías oncogénicas43. En el pasado, el alcohol fue considerado más un co-carcinógeno que un carcinógeno directo, pero hoy se ha identificado claramente al alcohol como un carcinógeno hepático per se44. Enfe rmedad hep ática po r alcohol - R. Lazarte C. et al. Gastroenterol. latinoam 2016; Vol 27, Nº 1: 18-30
gastro-1-2016
To see the actual publication please follow the link above