Pruebas no invasivas para el tamizaje del cáncer colon: Fundamentos básico-clínicos y recientes avances biotecnológicos

Leonardo Cárcamo¹, M. Francisca Barake², Carolina Astudillo³, Carolina López⁴, Gerardo P. Thonet-Rodas⁵, Juan A. Godoy^6,7, Tomás P. Labbé^8,10,11, Juvenal A. Ríos^8,9,10,11,12

Recibido: 30-05-2023
Aceptado: 06-06-2023
©2023 El(los) Autor(es) – Esta publicación es Órgano oficial de la Sociedad de Gastroenterología

Gastroenterol. latinoam. Vol. 34 Núm. 1 | https://doi.org/10.46613/gastrolat2023001-04
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Abstract

Colorectal Cancer (CRC) is the third most frequent neoplasia worldwide. Despite the significant advances in surgical techniques and the development of new targeted antineoplastic therapies for this type of tumor, primary prevention and early diagnosis of malignant precursor lesions will continue to be the best strategies to reduce their incidence, morbidity, and mortality. Technologies for CRC screening can be classified into two groups, those of an invasive nature, such as colonoscopy and all its different modalities of use, and those of a non-invasive nature, such as laboratory tests and imaging. This review, will focus exclusively on non-invasive screening tests, excluding imaging. Specifically, it will address those that use depositions as a sample. This review will approach the latest international recommendations, regarding the age at which they should be used, their technical-biological bases, the two main types currently used (biochemical and immunological), and we will put into perspective their advantages and their possible disadvantages. Towards the end of this article, the most recent biotechnological developments in relation to molecular tests based on the study of blood samples, will be discussed. Although these tests are not yet in routine clinical use given their high costs, they are promising for the early detection of CRC.

Resumen

El cáncer colorrectal (CCR) es la tercera neoplasia más común en todo el mundo. A pesar de los avances significativos en las técnicas quirúrgicas y en el desarrollo de nuevas terapias antineoplásicas para este tipo de tumor, la prevención primaria y el diagnóstico precoz de lesiones precursoras malignas siguen siendo las mejores estrategias para reducir la incidencia, morbilidad y mortalidad asociadas al CCR. Existen dos tipos de tecnologías para el tamizaje del CCR: las invasivas, como la colonoscopia, y las no invasivas, como los ensayos de laboratorio y la imagenología. Esta revisión, se centrarexclusivamente en las pruebas de tamizaje no invasivas que utilizan muestras de deposiciones, excluyendo las imágenes. Se abordarán las últimas recomendaciones internacionales sobre el momento etario en que se deben utilizar, sus bases técnico-biológicas, los dos principales tipos utilizados en la actualidad (bioquímico e inmunológico) y pondremos en perspectiva sus ventajas y posibles desventajas. Al final de esta revisión, se discutirá brevemente los últimos avances biotecnológicos relacionados con pruebas moleculares basadas en el estudio de muestras sanguíneas. Aunque estas pruebas aún no son de uso clínico habitual debido a sus altos costos, representan una prometedora innovación para la detección temprana del CCR.

• 1. Consideraciones generales

Según los datos más recientes de GLOBOCAN del año 2020, el cáncer colorrectal (CCR) tuvo una incidencia de 1.931.590 nuevos casos a nivel mundial, lo que lo convierte en la tercera neoplasia más prevalente a nivel mun- dial¹. Además, se registraron 935.173 defunciones por CCR durante ese año, lo que lo convierte en la segunda causa de muerte por tumores malignos en todo el mundo, después del cáncer de pulmón².

En Chile, se estima que en el mismo año hubo 6.219 nuevos casos de CCR y más de 3.000 muertes relacionadas con esta enfermedad, lo que lo convierte en la tercera causa de muerte en el país, después del cáncer de pulmón y el cáncer gástrico^1,2.

Si bien, durante los últimos 20 años, la mortalidad por CCR se ha incrementado de manera significativa en los países de América del Sur como Chile y Brasil³, en otros, como Estados Unidos, se ha observado una reducción importante de la mortalidad por CCR en personas sobre 50 años. Se cree que la implementación de programas de tamizaje efectivos sería responsable en parte de esta reducción de la mortalidad en países desarrollados^4,5.

Desde una mirada poblacional, los lineamientos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), refieren que el momento etario del tamizaje, como intervención sanitaria, varía según el nivel de riesgo existente en la población, su situación epidemiológica y los considerandos económicos por los que atraviesan las naciones⁶.

Si bien no existe un consenso en todas las guías clínicas internacionales, se recomienda el tamizaje en individuos entre 45-50 hasta los 75 años o en pacientes con 10 o más años de expectativa de vida, rango sustentado por el marcado aumento de la incidencia del CCR a esta edad y la expectativa de vida esperada según cada caso en particular⁷. En la Tabla 1 se muestra un consolidado de los consensos en la materia, extraído de las principales sociedades científicas y fuerzas de trabajos mundiales, eligiendo de prototipos; 2 ejemplos norteamericanos, 2 europeos, 2 orientales y 2 oceánicos.

En Chile, se está elaborando una guía de tamizaje del cáncer colorrectal en colaboración con sociedades científicas y expertos en el campo. La guía se encuentra actualmente en proceso de revisión y se espera su pronta publicación. Aunque la guía está en desarrollo, es relevante destacar experiencias exitosas en el país, como el Programa de Prevención de Neoplasias Colorrectales (PRENEC)⁸. Esta iniciativa, realizada en asociación con el Ministerio de Salud, la Universidad Médica y Dental de Tokio y la Clínica Las Condes, estableció en el pasado 6 centros piloto en todo el país con el objetivo de prevenir y detectar neoplasias colorrectales en etapas tempranas, logrando resultados sobresalientes que han sido publicados^9-11. Por otro lado, es importante mencionar que países de la región como Uruguay cuentan con una guía de tamizaje publicada hace algún tiempo y han obtenido resultados muy positivos en este ámbito¹².

Técnicamente, las pruebas de tamizaje para el CCR pueden clasificarse en dos grandes grupos, aquellas de tipo invasivo, como la sigmoidoscopia o la colonoscopía (estándar de oro en el diagnóstico y eventual tratamiento de lesiones colorrectales precoces) y los de tipo no invasivo, entre los cuales se encuentran la imagenología (colonoscopia virtual y enema baritado, entre otros) y las pruebas de laboratorio¹³. Dentro de las pruebas de laboratorio podemos encontrar aquellas basadas en el análisis de las heces (los más utilizados) o aquellas en donde se busca un marcador molecular a partir de muestra sanguínea u otro fluido corporal, paradigma central de la biopsia líquida¹⁴.

Algunos de los beneficios de las pruebas de heces para realizar tamizaje de adenomas y CCR podemos encontrar que son efectivas, rápidas, ampliamente disponibles y pueden realizarse cómodamente desde el hogar del paciente^15,16.

Tabla 1. Consensos de tamizaje de CCR, según distintas guías internacionales

TSODg: test de sangre oculta bioquímico (guayaco), TSDOi: test de sangre oculta inmunológico.

Entre de las pruebas basadas en el análisis de heces se describen al menos tres grupos; (i) la prueba de sangre oculta en deposiciones de “Guayaco”, abreviado “TSODg” (en inglés, guiac-based fecal occult blood test, gFOBT), (ii) la prueba de sangre oculta en deposiciones de tipo inmunológico, abreviado “TSODi” (en inglés, fecal inmunochemical test, FIT) y las pruebas para la búsqueda de ADN mutado en heces y en sangre¹⁴. Esta puesta al día se abocará mayoritariamente a las primeras dos.

• 2. Prueba de sangre oculta en deposiciones de tipo Guayaco

El TSODg formó parte de las primeras estrategias para abordar el tamizaje del CCR¹⁴. Corresponde a una prueba cualitativa, basada en la detección del grupo Hem de la hemoglobina de cualquier origen. El ensayo contiene peróxido de hidrógeno y Guayaco, que es un compuesto fenólico. Si la muestra contiene hemoglobina, la pseudoperoxidasa del grupo Hem libera oxígeno del peróxido de hidrógeno el cual oxida al Guayaco cambiando su coloración (quinonas de color azul) indicando una prueba positiva^17-19. La sensibilidad de una prueba única para la detección de lesiones cancerígenas fluctúa entre un 50-79%, y su especificidad entre un 87-96%, aunque algunos estudios indican cifras menores²⁰. Debido a una sensibilidad relativamente baja, especialmente de las pruebas de una sola muestra, es que se recomienda repetir la prueba anual o bianualmente. Otra desventaja del TSODg radica en que la detección de hemoglobina no es específica para sangre humana, pudiendo ser interferida por alimentos, lo que implica necesariamente una restricción alimentaria, previa a la realización de la prueba²¹ (Tabla 2).

Esta reacción cruzada contribuye a aumentar el riesgo de falsos positivos²². Aunque es un método simple y de bajo costo, las limitantes expuestas anteriormente, promovieron la búsqueda de nuevas pruebas alternativas que exhiben mejor sensibilidad y especificidad al momento de detectar lesiones asociadas al CCR²³.

• 3. Prueba de sangre oculta en deposiciones de tipo inmunológico

El TSODi consiste en un ensayo de aglutinación en látex, que reconoce únicamente la hemoglobina humana, mediante una reacción antígeno-anticuerpo específico. Es libre de reactividad cruzada con hemoglobina animal u otros componentes de la dieta o medicamentos y además solo reconoce aquella que proviene del tracto digestivo inferior²⁴. Una de las principales ventajas que se desprenden de lo anterior es que el TSDOi, a diferencia del TSODg, no requiere de una restricción alimentaria y que tiene menor incidencia de falsos positivos^25,26. Existen pocos trabajos en que se ha comparado directamente los TSDOi contra el TSODg, uno de ellos es el de van Rossum et al (2008) en el cual fue categórica la superioridad de TSDOi por sobre TSODg^27,28. Una revisión sistemática que incluyó 12 tipos de TSODi, mostró una sensibilidad y especificidad para detección de CCR, en rangos de 73-88% y 90-96%, respectivamente²⁹. Otro metaanálisis publicado el 2014, en donde se analizaron 18 tipos distintos de TSDOi, a partir de 19 estudios primarios, con 113.360 pacientes en total y que luego fueron a colonoscopía, se identificó una sensibilidad y especificidad del TSODi para detectar CCR, del 79% y 94%, respectiva- mente³⁰. Revisar Tabla 3.

Adaptado de Meklin J et al 2 0 2 025.

Dentro de los perfeccionamientos tecnológicos de este tipo de prueba, se han desarrollado opciones de tipo cualitativas y cuantitativas. A continuación, se realiza una breve descripción de cada una de ellas.

• 3.1. TSODi de tipo cualitativo

El TSODi cualitativo, corresponde a un método que utiliza tiras reactivas en base a oro coloidales inmunocromatográ- ficos. Si hay hemoglobina en la muestra, que puede ser seca o húmeda, se observará una línea de color además de la línea control en de 3 a 5 minutos de reacción. El umbral de detección es determinado por el fabricante^31,32. No necesita instrumentos específicos para la interpretación. El fabricante es quien determina la concentración a la que el marcador se vuelve positivo. Este ensayo ocupa menos tiempo que el enfoque cuantitativo y es de menor costo. Sin embargo, presenta la desventaja que se encuentra afecta a las habilidades visuales del lector^31,32.

• 3.2. TSODi de tipo cuantitativo

El TSODi cuantitativo, por su parte, utiliza la inmuno- turbidimetría. La muestra se recolecta en una solución que mantiene la estabilidad de la hemoglobina para después ser analizada por espectroscopia. El equipo detecta distintos niveles de turbidez según la cantidad de hemoglobina de la muestra otorgando un resultado expresado como unidades de turbidez (UT). El punto de corte para indicar una prueba positiva se puede establecer según la sensibilidad y especificidad que se requiera según recursos y resultados clínicos que se busca. El método manual requiere capacitación y experiencia técnica, limitando el procesamiento de una mayor cantidad de muestras^33,34.

Al comparar el rendimiento de los métodos cualitativo vs cuantitativos, el desempeño de los cuantitativos resultó ser discretamente superior a los cualitativos (Tabla 4). Sin embargo, algunos autores discuten que, al interpretar dichas comparaciones, se debiese analizar de mejor manera los puntos de cortes de cada una de las pruebas cualitativas

Tabla 3. Parámetros específicos del TSODi para detectar lesiones precursoras y malignas

Adaptado de Song LL et al 201614.

Adaptado de Song LL et al 201614.

analizadas, ya que ello pudiese inducir a error y falsas conclusiones.

En el mercado chileno, hay varias opciones disponibles de pruebas de sangre oculta, cada una con especificaciones técnicas, sensibilidad y especificidad diferentes. Según un estudio publicado por Wielandt y col. en 2021³⁵, se resume que los puntos de corte para las pruebas de sangre oculta inmunológicas de tipo cualitativo y cuantitativo oscilan entre 40-50 ng/dl y 12-117 ng/dl respectivamente, dependiendo del proveedor. Además, resulta relevante resaltar la variabilidad de precios de estas pruebas, los cuales fluctúan entre 2.000 y 40.000 pesos chilenos a precio de proveedor. Esta información adquiere una importancia aún mayor al tomar en cuenta la considerable cantidad de pacientes que reciben atención a través del sistema de seguro público FONASA.

• 4. Futuras direcciones

La detección de firmas biológicas de diversa índole (ADN, ARN, proteínas, células tumorales, etc.), se están desarrollando en a lo menos dos sentidos en el tamizaje:

1. En el ámbito de determinaciones moleculares a partir de las heces; durante el 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés aprobó una prueba llamada Cologuard, basada en el estado de metilación del ADN de las células del colon que se desprenden y caen a las heces. Esta prueba rastrea la metilación de algunos genes como NDRG4, BMP3 y KRAS, que sumado al TSODi, logran una sensibilidad de un 92,3% y especificidad de un 93% para lesiones precursoras de CCR³⁶.

2. En el ámbito de las determinaciones moleculares a partir de una simple toma de sangre, durante el 2016, la FDA aprobó la prueba EpiproColon basada en la metilación del gen SEPT9. Un estudio prospectivo llamado PRESEPT, demostró una sensibilidad promedio para CCR de un 48% y una especificidad del 92%³⁷.

En ambos casos, los estudios han concluido que tanto Cologuard como Epi pro-Colon presentan beneficios con respecto al TSODi en términos de detección de lesiones precursoras o factibilidad de aplicación. No obstante, es importante destacar que los costos asociados a estas técnicas siguen siendo una barrera infranqueable para países con realidades económicas similares a la de Chile.

Otras innovaciones biotecnológicas con prometedores resultados han expandido su búsqueda de biomarcadores al ámbito de los microARNs en heces y en sangre y a los paneles basados en perfiles de microbiota en heces³⁸. Estos y otros desarrollos se han convertido en una verdadera revolución en el diagnóstico temprano, no invasivo del cáncer y aún son un campo de intensa investigación.

Con objeto de entregar un insumo útil para aquellos residentes y profesionales de salud que deseen ponerse al día con la temática de la detección temprana del CCR, en este trabajo se ha revisitado las bases técnicas y los fundamentos epidemiológicos de una herramienta de laboratorio destinada al control de este importante problema sanitario. Se compararon sus ventajas y desventajas clínicas entre las distintas opciones del mercado y se ofrecieron algunos datos y recursos para la toma decisiones en distintas realidades sanitarias. Finalmente, mirando hacia el futuro y tras el advenimiento de la biopsia líquida, se discutió algunos desarrollos científicos emergentes en la misma línea.

• Agradecimientos

Los autores de este manuscrito desean expresar su agradecimiento a los distintos centros asistenciales y casas de estudios superiores en donde desarrollan su quehacer profesional.

En particular, los autores JAR y TPL agradecen a la Escuela de Postgrado de la Universidad de Santiago de Chile por su compromiso permanente con la investigación como parte importante de la formación de residentes y especialistas para Chile. Asimismo, el autor correspondiente (JAR) agradece al Instituto Nacional del Cáncer por su sistemático compromiso con la labor asistencial, docente y de investigación. Especialmente, al equipo del CR de Investigación por su impecable labor en la gestión de la generación de nuevo conocimiento en al ámbito oncológico.

Financiamiento: Este trabajo no recibió financiamiento.

Conflictos de interés: Ninguno de los autores presenta conflicto de interés para esta publicación.

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