Inmune checkpoint inhibitor-induced colitis that mimits an ulcerative colitis: review of the literature from a case with nivolumab
Oscar Gutiérrez Fandiño1
ORCIDRecibido: 19-09-2024
Aceptado: 25-09-2024
©2024 El(los) Autor(es) – Esta publicación es Órgano oficial de la Sociedad de Gastroenterología
Gastroenterol. latinoam. Vol. 35 Núm. 3 | https://doi.org/10.46613/gastrolat2024003-11
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Abstract
Ulcerative colitis is a pathology autoimmune with unknown etiology. Endoscopic and histological characteristics guide on the disease, but not on the etiology. There are more reports of associations with various drugs that may be related to the manifestation of inflammatory bowel disease or simulate. Nivolumab is an oncology drug categorized under immunotherapy, with promote the immune response against tumor cells and shown good results against different types of cancer. Colitis induced by this drug can be confused with ulcerative colitis because yours clinical, endoscopic, and histological characteristics are indistinguishable. A review of the literature is presented with this type of colitis in a patient with chronic diarrhea and colitis secondary to the use of nivolumab.
Resumen
La colitis ulcerosa una patología autoinmune de etiología aun desconocida. Las características endoscópicas e histológicas nos orientan a la enfermedad, mas no con la etiología. Cada vez hay más reportes de asociaciones con diversos fármacos que pueden relacionarse a la manifestación una enfermedad inflamatoria intestinal o simularla. El nivolumab es un fármaco de uso oncológico categorizado dentro de las inmunoterapias, para favorecer la respuesta inmunológica contra las células tumorales y que ha mostrado buenos resultados contra diferentes tipos de cáncer. La colitis inducida por este fármaco puede confundirse con una colitis ulcerosa ya que sus características clínicas, hallazgos endoscópicos e histológicos son indistinguibles en la mayoría de los casos. Se presenta una revisión de la literatura con este tipo de colitis de un paciente con diarrea crónica y colitis secundario al uso de nivolumab.
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Introducción
La inmunoterapia ha sido usada para tratar algunos tipos de cáncer desde los años 80 con el uso de algunas interleuquinas en altas dosis1. Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), han sido el nuevo foco terapéutico en contrarrestar diferentes tipos de cáncer2. Estos ICI son anticuerpos dirigidos contra proteínas como CTLA-4, PD-1, PDL-1 que expresan las células tumorales para evadir el sistema in- mune2. Nivolumab fue el primer anticuerpo monoclonal igG4 contra PD-1 aprobado por la FDA que mostró menos efectos tóxicos en comparación con la quimioterapia estándar para melanomas avanzados, irresecables o metastásicos2,3. El bloqueo de estos puntos de control inmunológico se ha asociado a efectos secundarios inflamatorios, efectos conocidos como eventos adversos relacionados con la inmunidad (IRAEs). Estos eventos adversos pueden afectar cualquier sistema, pero generalmente se dirigen al sistema gastrointestinal, hepático, cutáneo y endocrino, siendo la diarrea el síntoma más frecuente a nivel gastrointestinal y la colitis como síntoma de mayor severidad, pero con menos frecuencia4.
Figura 1. Hallazgos endoscópicos. a ciego, b ascendente, c transverso, d y e sigmoides, f recto.
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Caso Clínico
Paciente masculino de 80 años, con antecedentes de colecistectomía, tiroidectomía, múltiples resecciones de nevus atípicos en tórax y extremidades en los últimos 6 años,
siendo el último un melanoma en hombro derecho operado en Julio de 2021. Se encontró un ganglio centinela positivo a nivel axilar, por lo que su oncólogo indicó inmunoterapia con nivolumab 240 mg cada 15 días, la que inicio en agosto 2021. El paciente presentó posterior a la 4a dosis de inmunoterapia diarrea acuosa, la que fue aumentando en el tiempo de hasta 4-5 veces al día. Se agregó posteriormente rectorragia suspendiendo la inmunoterapia en diciembre de 2021. Completo nueve sesiones de inmunoterapia. A pesar la suspensión presentó persistencia de la diarrea y rectorragia, mas pérdida de peso de 15 kg. Se realizo un PET/CT en enero de 2022 no mostrando recidiva del melanoma ni otras neoplasias. Inició controles en gastroenterología en marzo 2022 destacando en sus exámenes un hemograma con hb 11.9 gr/dL, Hto 37%, VCM 82 fL, leucocitos 8.900/uL, plaquetas 280.000/uL, perfil hepático sin alteraciones, proteína C reactiva en 22 mg/L, creatinina 1,2 mg/dL, albumina 3,2 g/dl, sodio 134 mmol/L, potasio 3,4 mmol/L. Se realizó una colonoscopia con ileoscopia distal encontrándose edema, eritema, perdida de patrón vascular desde el ascendente hasta recto, agregándose erosiones y ulceras superficiales en sigmoides y recto (Figura 1). Se concluyó a nivel endoscópico un aspecto de pancolitis ulcerosa moderada a severa (Mayo 3, Uceis 5), por lo que se inició manejo con prednisona 40 mg al día con posterior esquema descendente de 5 mg semanal y agregándose mesalazina con 2 gr al día a la semana del inicio de corticoides. Presentó resolución del sangrado a los 3 días y de la diarrea a los 8 días de iniciada la terapia. Completo
ocho semanas de prednisona y se ajustó la mesalazina a 3 gr diarios manteniendo remisión clínica. Las biopsias escalonadas de la colonoscopia mostraron distorsión arquitectural de las criptas, criptitis, lamina propia con infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario, sin granulomas ni signos de alteración citopática viral con compromiso desde ascendente hasta recto.
Dado los hallazgos se sospechó inicialmente una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) de tipo pancolitis ulcerosa. Luego de completar 6 meses de terapia con solo mesalazina, el paciente recupera su peso, mantuvo remisión clínica y laboratorios normalizados por lo que suspendió la terapia. Continuó seguimiento clínico y con laboratorios incluyendo calprotectina fecal. La primera calprotectina fecal fue de 332 ^g/g con dos semanas de corticoides, llegando a 64 ^g/g con 2 gr de mesalazina. Posterior a la suspensión de la mesalazina presento aumento progresivo de su calprotectina fecal llegando a 144 ^g/g a los tres meses y 322 ^g/g a los seis meses de la suspensión de la terapia, manteniéndose clínicamente asintomático. Dado los valores de calprotectina el paciente reinició la mesalazina. Se realizó un segundo PET/ CT de control donde no se encontró recidiva del melanoma pero si un nódulo hipercaptante en la próstata, confirmándose posteriormente un cáncer prostático.
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Discusión
En los últimos años, la inmunoterapia ha emergido como una estrategia efectiva para el tratamiento de muchas malignidades. Los tipos actuales de inmunoterapias van dirigidos a inhibir puntos de control inmunológico (ICI) ya que las células tumorales al expresar proteínas de puntos de control inmunológico (como PD-1, PD-L1, CTLA-4), les permite escapar del sistema inmunológico4,5.
Por su mecanismo de acción el nivolumab pueden llevar a una respuesta inmune aumentada del sistema inmune y con autoinmunidad humoral, conduciendo a un espectro de eventos adversos relacionados con el sistema inmune7. Los eventos adversos más frecuentes se dan en piel, pulmón, tiroides y a nivel gastrointestinal. Estos conllevan a suspender las terapias hasta un 13% por eventos adversos gastrointestinales (GI)8,10,11. Estos eventos adversos pueden aparecer dentro de las 2-16 semanas de recibido la primera dosis del fármaco, más frecuentemente entre las 5-6 semanas6,9. En oncología los eventos adversos se clasifican según el grado de toxicidad clínica siendo severo los grados > 316. La diarrea acuosa es la manifestación más común gastrointestinal con el uso de fármacos ICI, con una frecuencia de hasta un 34% con fármacos anti CTLA-4 y un 11% con anti PD-1. La colitis definida como la presencia de inflamación de la mucosa se ha encontrado en hasta un 8,6%8,12. Sin embargo, las diarreas y colitis severas (IRAEs grado 3 y 4) son de menos del 1%13. Otros síntomas GI incluyen dolor abdominal localizado o difuso, deposiciones con sangre, fiebre, pérdida de peso, náuseas y vomito14,15.
Las características endoscopias de la colitis inducida por ICI se han descrito. Dentro de ellos podemos encontrar mucosa de aspecto normal a pesar de diarreas acuosas de más de 6 veces al día, o encontrarse cambios inflamatorios como exudado, granularidad, perdida de patrón vascular y ulceraciones. Estos hallazgos se pueden ser desde el recto, colon izquierdo o mostrar un compromiso pan colónico y ser similares a los encontrados en EII, especialmente como colitis ulcerosa, pero también podemos encontrar compromiso segmentario simulando una enfermedad de Crohn16,17. La presencia de ulceras colónicas se ha asociado con requerir manejo de hospitalario, mostrar refractariedad a corticoides endovenosos y su potencial requerimiento de terapias biológicas16,18,19.
Las pruebas de laboratorio sanguíneas tienen moderada sensibilidad y baja especificada ya que pueden presentar parámetros inflamatorios normales o elevados16. La calprotectina fecal también se ha encontrado útil en este tipo de colitis ya que tiene una correlación con el grado de inflamación de la mucosa20. Las imágenes por tomografía axial computada (TAC) podemos encontrar en la mayoría de los casos cambios inflamatorios colónicos pero sin diferencias con otros tipos de colitis26.
Dentro de las características histopatológicas se han descrito cambios de inflamación aguda o crónica siendo más frecuentes los de tipo crónicos hasta un 60%18,19. Dentro de los hallazgos de inflamación crónica encontramos linfocitosis intraepitelial, infiltrado de eosinófilos y células plasmáticas en la lámina propia, ramificación de las criptas o metaplasia de las células de Paneth19,21. El patrón de infiltrado linfocitico intraepitelial con estructura de criptas preservadas similar a la colitis microscópica puede encontrarse, pero es poco frecuente22. En general no hay diferencias histológicas de colitis inducidas por ICI a los hallazgos en EII6.
La colitis por nivolumab puede mimetizar una colitis infecciosa. Sin embargo, la sospecha se debe orientar en base a la correlación por temporalidad. Las guías recomiendan realizar cultivos o pruebas para Clostrioides difficile y pará- sitos16,23,24. Se debe tener en cuenta las otras causas de diarrea relacionada a IRAEs por los ICI que, aunque infrecuentes están: diarreas secundarias a disfunción tiroidea inmune, por insuficiencia pancreática inmunomediada o por enfermedad celiaca de nueva aparición16,23.
Según las guías ASCO (American Society of Clinical Oncology) el manejo se da según la intensidad de la diarrea o la colitis. Así en diarreas leves se pueden manejar con manejo de soporte y eventualmente con antiespasmódicos. Para diarreas y colitis grado 2 el manejo recomendado es prednisona o equivalente que puede iniciarse vía oral (VO) a 1 mg/kg, y desescalar paulatinamente en 4-6 semanas25. Aproximadamente un 30% de los pacientes no responderán a terapia corticoidal y requerirán terapia inmunosupresora de segunda línea. Los pacientes que no respondan a corticoides orales al igual que los pacientes que se manifestaron como evento adverso grado > 3 requieren manejo hospitalario
con corticoides endovenosos (EV) y buscar una respuesta rápida en un plazo de 72 horas a una semana. A los no respondedores pueden usarse terapias biológicas, donde están descritos el Infliximab (IFX) a dosis de 5 mg/kg por una vez o vedolizumab por tres a seis dosis26,27. Hay series de casos que han usado tofacitinib y ustekinumab16. Otros tratamientos de rescate como el tacrolimus y el micofenolato se asociaron a pobres resultados desde puntos de vista oncológicos28. Pacientes refractarios a las terapias medicas la cirugía puede ser requerida23.
En pacientes con EII previa pueden tener una recaída de hasta un 39,8%, con un tiempo medio de recaída de 2-5 meses después de iniciada la inmunoterapia. Algunos estudios reportaron que hasta un 76% de estos pacientes requirieron corticoides y un 36,6% requirieron uso de terapias biológi- cas29.
Como conclusión a pesar de que se manejó como una colitis ulcerosa, tuvo una respuesta clínica favorable. La temporalidad de las manifestaciones clínicas nos llevó a una precisión diagnóstica de la colitis inducida por ICI. Si bien la respuesta con corticoides fue rápida y se logró control clínico con mesalazina, la recaída de este tipo de colitis es potencial a corto-mediano plazo y la mesalazina puede tener un rol como fue en nuestro caso.
Conflictos de intereses: Los autores de este estudio no tienen conflictos de intereses.
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