Enfermedad de Crohn estenosante: ¿Cuándo indicar tratamiento médico, endoscópico o quirúrgico?

Número 3, Artículo Original, Año 2024, Volumen 35
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Structuring Crohn ’s Disease: When to recommend medical, endoscopic, or surgical treatment

Isabel Lagos Villaseca1, Paulina Núñez Figueroa2, Paolo Catalán Vera3, Rodrigo Quera Pino2

Información y Correspondencia

✉Rodrigo Quera Pino | ORCID iD iconORCID

Filiaciones
1Servicio de Gastroenterología, Hospital Clínico de la Universidad de Chile, Santiago, Chile. 2Programa de Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Servicio de Gastroenterología, Universidad de Los Andes, Santiago, Chile. 3Servicio de Imagenología, Universidad de Los Andes, Santiago, Chile.

Recibido: 24-01-2024
Aceptado: 19-10-2024
©2024 El(los) Autor(es) – Esta publicación es Órgano oficial de la Sociedad de Gastroenterología

Gastroenterol. latinoam. Vol. 35 Núm. 3 | https://doi.org/10.46613/gastrolat2024003-04
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Abstract

Stenosing Crohn’s Disease (SCD) occurs in 20% of patients at diagnosis, however, unto 50% of them will develop strictures over their lifetime. Underlying causes of fibrosis progression include both inadequate inflammatory control and inflammation independent mechanisms. The impact of the stenosing phenotype is significant, as it represents the most frequent indication for surgery, affecting quality of life and work productivity. Current medical therapies have limited efficacy in patients with established fibrosis, making it crucial to understand and prevent its development. This review addresses the current understanding of SCD’s pathogenesis and diagnosis, as well as develops strategies for selecting appropriate therapeutic approaches in different scenarios. Given the complexity of these cases, it is essential to have the support of a multidisciplinary approach to provide better individualized outcomes for each patient.

Resumen

La Enfermedad de Crohn estenosante (ECE) se presenta en un 20% de los pacientes al diagnóstico, sin embargo, hasta un 50% de ellos la desarrollará a lo largo de su vida. Las causas subyacentes a la progresión de la fibrosis incluyen tanto un control inflamatorio inadecuado, como mecanismos independientes de inflamación. El impacto del fenotipo estenosante es significativo, ya que representa la indicación más frecuente de cirugía, con un efecto en la calidad de vida y ausentismo laboral. Las terapias médicas actuales tienen una eficacia limitada en los pacientes con fibrosis establecida, lo que hace crucial comprender y prevenir su desarrollo. Esta revisión aborda la comprensión actual de la patogénesis y diagnóstico de la ECE, además de desarrollar estrategias para seleccionar enfoques terapéuticos apropiados en diversos escenarios. Dada la complejidad de estos casos, es esencial contar con el respaldo de un enfoque multidisciplinario para proporcionar mejores resultados a cada paciente de manera individualizada.

  • Introducción

La Enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad crónica inmunomediada heterogénea que se puede expresar en fenotipos inflamatorio, estenosante y penetrante1,2. Al diagnóstico, la mayoría de los pacientes presentan un compromiso inflamatorio puro, mientras que el fenotipo estenosante corresponde aproximadamente al 20%3. Sin embargo, el 10% de los pacientes sin compromiso estenótico al debut desarrollará estenosis sintomática a los 5 años, y hasta el 50% la presentará durante el curso de su vida3,4. La localización más frecuente es a nivel del íleon terminal, pudiendo ocurrir en cualquier segmento de forma aislada o multifocal5. La etiología subyacente a la progresión de la enfermedad podría deberse tanto a inadecuado control inflamatorio, como a mecanismos independientes de la inflamación6.

El fenotipo estenosante constituye la indicación quirúrgica más frecuente, lo cual conlleva mayor carga económica para el sistema de salud, además de asociarse a ausentismo laboral y una disminución de la calidad de vida de estos pacientes7,8. Asimismo, la estenosis puede preceder o acompañar al fenotipo penetrante9,10. En la actualidad, la terapia médica no ha logrado revertir la presencia de la fibrosis ya establecida, y las tasas de progresión han experimentado únicamente una ligera disminución debido a la terapia biológica6. En este escenario, resulta de vital importancia comprender y prevenir su desarrollo y evolución.

En esta revisión narrativa se describe una comprensión actual de la patogénesis y diagnóstico de la EC estenosante, y se discute cómo podríamos seleccionar adecuadamente la estrategia terapéutica en distintos escenarios.

  • Material y Métodos

Se realizó una revisión bibliográfica en agosto 2023. La búsqueda se llevó a cabo en Pubmed y Chorchrane Library, utilizando los términos “Crohn Disease”, “Stenosis”, “Treatment”, “Biologic Therapy”, “Endoscopy”, “Surgery” y “Stricturoplasty”. Dos autores seleccionaron artículos disponibles en inglés y español, publicados a partir del año 2000 hasta agosto 2023. Se descartaron aquellas publicaciones con escaso rigor científico y documentos duplicados.

  • Patogenia

La etiopatogenia de la EC es compleja y multifactorial, dada por la interacción de diferentes factores como la alteración de la respuesta inmune del huésped, función de barrera intestinal, susceptibilidad genética y la microbiota intestinal. No obstante, los mecanismos responsables del compromiso fibroestenosante aún se encuentran poco definidos11 (Figura 1).

La EC se distingue por inflamación transmural crónica que se manifiesta de forma parcheada. En este contexto de activación sostenida de mediadores inflamatorios y pro fibróticos,

los mecanismos fisiológicos de reparación y remodelación tisular se ven alterados, lo que resulta en formación de fibrosis intestinal que provoca pérdida de la arquitectura y función del segmento afectado12. En la fibroestenosis, se observa depósito excesivo de matriz extracelular, con depósito de bandas colágenas, y aumento del grosor tanto de la muscular de la mucosa como muscular propia12,13.

Un factor clave en la fibrogénesis en la EC son los mio- fibroblastos. En la EC se genera una activación persistente de miofibroblastos, impulsada por múltiples mediadores, como el factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF- b1), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y tejido conectivo (CTGF), y citoquinas como el factor de necrosis tumoral (TNF), interleuquinas 13 y 17, y endotelinas entre otros14,15. En la misma línea, las células musculares activadas desencadenan la formación de grasa infiltrante (“creeping fat”), lo que podría promover la fibrosis e hipertrofia muscular16.

Se han identificado mecanismos de fibrogénesis independientes de inflamación. Un estudio realizado en biopsias quirúrgicas de pacientes con EC estenosante reveló un mecanismo de producción de fibrosis intestinal relacionado a transición endotelial mesenquimal, que se asociaba a disminución de la regulación de e-cadherina involucrada en la mantención de la integridad de barrera11. Asimismo, se ha implicado a la microbiota intestinal en la fibrogénesis en modelos animales4, en base a la observación de estimulación de producción de matriz extracelular mediada por el componente bacteriano flagelina17.

  • Definición y diagnóstico

De acuerdo a las guías ECCO, el criterio más fiable para definir estenosis es una estrechez localizada y persistente, con efectos funcionales que son reflejados por la presencia de dilatación pre-estenótica18. El grupo CONSTRICT, un consenso para definir estenosis de intestino delgado, las clasificó en naïve y anastomótica (Tabla 1). Para el diagnóstico clínico, se debe contar con 2 de 3 criterios, mientras que para motivos de investigación se requiere la presencia de los 3 cri- terios19,20. En relación al diagnóstico de estenosis colorrectal, en la actualidad no existe consenso para definirla19.

Es relevante diferenciar el grado de compromiso inflamatorio y fibrótico de la estenosis, ya que definirá la estrategia terapéutica. A la fecha, continúa siendo un desafío realizar esta distinción mediante imágenes10,21. Es probable que estos elementos ocurran de forma simultánea, generando un espectro que va desde la inflamación a la fibrosis6. La presencia de compromiso estenosante puede ser detectada mediante colonoscopía o evaluaciones imagenológicas como la entero- grafía o ecotomografía abdominal (Figura 2). La búsqueda de esta complicación debe llevarse a cabo tanto en el momento inicial del diagnóstico, como cuando exista sospecha de síntomas de estenosis durante la monitorización. La elección del método dependerá del contexto clínico, disponibilidad de la técnica, y experiencia del operador.

Figura 1. Mecanismos implicados en el desarrollo de la enfermedad de Crohn estenosante. Expansión de las capas de músculo liso, aumento de la deposición de colágeno y transición de células endoteliales y mesenquimales a miofibroblastos. Las células cebadas se activan y facilitan la diferenciación de los fibroblastos en mio- fibroblastos. Las mutaciones en NOD2 llevan a una homeostasis alterada en fibroblastos y macrófagos activados. Estimulación de la producción de matriz extracelular mediada por el componente bacteriano flagelina. La regulación reducida de E-cadherina causa pérdida de la función de barrera. La grasa arrastrada induce la proliferación de fibroblastos y células musculares intestinales. Figura creada en Biorender.

Tabla 1. Definición de estenosis de intestino delgado

Primaria Secundaria
1) Estrechez luminal localizada: Disminución del diámetro del lumen > 50%
2) Engrasamiento de la pared intestinal
Aumento del grosor de la pared > 25% en el segmento con máximo engrasamiento Grosor máximo de la pared > 3 mm
3) Dilatación pre-estenótica: Diámetro del intestino proximal > 3 cm

Figura 2. Estenosis por endoscopía e imágenes. A y B. Estenosis primaria evaluada por colonoscopía en un paciente con enfermedad de Crohn. C. Estenosis evaluada mediante enterografía por resonancia magnética abdominal y pélvica en un paciente con enfermedad de Crohn. Tomografía computari- zada enterografía (C) Reconstrucción coronal MPR, adquisición en fase venosa portal (D) adquisición axial en fase venosa. Flecha amarilla: engrosamientoparietal estenosante del íleon terminal, hiperrealce de la mucosa y estriación del tejido adiposo adyacente. Flecha verde: dilatación patológica de íleon hacia proximal (pre-estenótico) de hasta 3,5 cm de diámetro, con contenido pseudofeca- loideo. Flecha azul: acentuada ingurgitación de las vasa recta y líquido libre entre asas. Flecha roja: engrosamiento transmural de íleon distal con signo de la “diana”.

  • Manejo

  • Enfrentamiento inicial

La evaluación de la enfermedad fibroestenosante requiere un enfrentamiento integral, tomando en consideración elementos clínicos, endoscópicos e imagenológicos20. En cuanto a sus manifestaciones clínicas, la estenosis puede estar presente en ausencia de síntomas, o bien manifestarse con síntomas que sugieran obstrucción intestinal parcial o completa21. Cuando la obstrucción intestinal es completa, los pacientes pueden experimentar dolor abdominal acompañado de distensión abdominal y episodios de vómitos biliosos o fecaloideos22. Por otro lado, la obstrucción parcial se puede presentar con síntomas insidiosos, como malestar abdominal de baja intensidad, dolor postprandial de carácter cólico, asociado a borborigmos y distensión abdominal23.

El primer elemento a considerar es la gravedad del escenario clínico. Ante la presencia de obstrucción intestinal, se debe realizar manejo intrahospitalario, abarcando reposo intestinal, manejo hidroelectrolítico, y descompresión con sonda nasoenteral24. Si se estima la presencia de estenosis

con componente inflamatorio, se puede realizar una prueba terapéutica con corticoesteroides intravenosos25. La falta de respuesta a las 48 a 72 horas obliga a considerar terapia biológica, opciones endoscópicas, o quirúrgicas26.

En presencia de síntomas de estenosis o el hallazgo de esta condición durante el seguimiento, es necesario estudiar con parámetros inflamatorios y biomarcadores para definir la presencia de actividad inflamatoria (VHS, PCR, calprotectina fecal). Además, se debe complementar con imágenes para evaluar el grado de fibrosis asociada. En situaciones en las que se sospecha que la estenosis tiene un componente inflamatorio preponderante, es recomendable evaluar la respuesta al tratamiento farmacológico. Al contrario, si predomina la fibroestenosis, se debe determinar la localización, longitud, si el compromiso es único o múltiple, grado de angulación, y asociación a complicaciones (fístulas, abscesos, neopla- sia)6,26. Es fundamental complementar el estudio con colo- noscopía acompañada de biopsias para descartar la presencia de neoplasia, particularmente en la estenosis colónica20. La elección de tratamiento debe ser llevada a cabo por un equipo multidisciplinario, teniendo en cuenta la opinión del paciente en la toma de decisiones.

  • Tratamiento farmacológico

Comprendiendo la patogenia de la estenosis en la EC, es claro que la terapia médica ideal debiese abordar tanto mecanismos antifibróticos como el componente inflamatorio27. Actualmente, no se cuenta con terapias antifibróticas aprobadas para las EII, y la terapia médica sigue siendo limitada a los pacientes con estenosis de predominio inflamatorio. Con frecuencia, la intervención farmacológica resulta insuficiente, lo que hace necesario recurrir a opciones de manejo endoscó- pico o quirúrgico. Las principales opciones disponibles son los corticoesteroides sistémicos, inmunomoduladores, y la terapia antagonista del factor de necrosis tumoral(anti-TNF). Hasta la fecha, no existen estudios suficientes que permitan sugerir el uso de terapias biológicas con otros mecanismos de acción o nuevas moléculas pequeñas en pacientes con EC estenosante.

Los corticosteroides sistémicos pueden ser utilizados transitoriamente, en el contexto de síntomas de obstrucción intestinal. No se recomienda su uso prolongado, dada su asociación con eventos adversos graves26.

En cuanto a los inmunomoduladores, un estudio randomi- zado controlado comparó el uso de azatioprina con mesala- zina, observando una reducción de las tasas de intervención quirúrgica en 31% en el grupo de azatioprina en un periodo de 3 años28. Mesalazina no es una terapia recomendada para EC de intestino delgado29, por lo que probablemente en este estudio sin ciego, actuó como placebo. Sin embargo, la eficacia de los inmunomoduladores en la EC estenosante no ha sido validada por otros investigadores, por lo que en la actualidad no existe evidencia suficiente para respaldar su uso26.

En cuanto a la utilización de la terapia anti-TNF, existe evidencia limitada con respecto a sus resultados en la EC estenosante, predominando estudios retrospectivos con bajo número de pacientes. En los últimos años se ha obtenido información de mayor calidad proveniente de los estudios CREOLE y STRIDENT. CREOLE, un estudio multicéntrico prospectivo, analizó la eficacia de adalimumab en pacientes con EC y estenosis sintomática de intestino delgado. La eficacia fue de 64% a las 24 semanas, y 29% a los 4 años de seguimiento, con 51 de 97 pacientes libres de cirugía en este periodo. Los factores que predijeron mejores resultados fueron el uso de terapia combinada con inmunosupresor, inicio reciente de síntomas obstructivos, longitud de la estenosis menor a 12 cm, dilatación pre estenótica intermedia (18 a 29 mm), realce marcado en fase tardía en la resonancia magnética, y ausencia de enfermedad fistulizante30. El estudio STRIDENT evaluó el resultado de la estenosis de post anastomótica en pacientes con inflamación activa con terapia intensiva con adalimumab asociada a inmunomodulador versus dosis estándar en monoterapia31. El grupo de terapia intensificada y combinada presentó mejores resultados clínicos e imagenológicos a los 12 meses. En la era de la terapia biológica guiada por objetivos, el control precoz con terapia intensificada y combinada, pareciera ser la mejor estrategia farmacológica disponible en la actualidad.

A medida que avanzamos en nuestro entendimiento de los mecanismos moleculares involucrados en la fibrosis intestinal, se han identificado potenciales objetivos terapéuticos antifibróticos32. Si bien actualmente no contamos con una terapia capaz de tratar o revertir la fibrosis en la EC, se han realizado estudios preclínicos que ofrecen resultados alentadores33. Sin embargo, dada la frecuente coexistencia de compromiso inflamatorio y fibrociatricial, es probable que se requieran estrategias farmacológicas combinadas para obtener mejores resultados34.

  • Tratamiento endoscópico

La dilatación endoscópica con balón (DEB) es la primera opción cuando existe una estenosis accesible por vía endos- cópica, con una longitud menor a 5 cm, en disposición recta, excluyendo complicaciones asociadas33,36. Aunque en teoría todas las estenosis que son accesibles endoscópicamente podrían ser candidatas a dilatación, se ha observado que las estenosis duodenales tienden a requerir cirugía más rápidamente en comparación a estenosis de yeyuno, íleon o colon37. La eficacia clínica inmediata puede llegar a un 80,8%. Las localizaciones que no son asequibles mediante endoscopía tradicional, pueden ser accedidas mediante enteroscopía con balón, con una eficacia clínica de 71,4%38. Los factores más relevantes para predecir la respuesta son la longitud de estenosis hasta 4 cm, y un calibre mínimo de dilatación de 12 mm y máximo de 18 mm37,39. A pesar de que históricamente la DEB se ha aplicado principalmente en estenosis menores de 4 o 5 cm, los resultados del estudio ProtDilat demostraron una eficacia de 64% en estenosis mayores de hasta 10 cm. Esto sugiere que el tamaño de la estenosis no debe ser el único factor determinante para descartar tratamiento endos- cópico40. El riesgo de complicaciones mayores es bajo (2,8 a 4%), las que incluyen perforación, sangrado, y formación de abscesos. El uso de corticosteroides sistémicos se ha vinculado a mayor riesgo de perforación, mientras que la presencia de fibrosis se considera un factor protector41. Una limitación radica en que un gran número de pacientes requieren dilataciones repetidas (73,5%), y el 42,9% se somete cirugía a los 24 meses de seguimiento37.

Dados los resultados subóptimos a largo plazo, se han propuesto técnicas endoscópicas complementarias42. La utilización de inyecciones intralesionales de corticoesteroides o anti-TNF durante la DEB ha sido evaluada en un número limitado de pacientes, con resultados inconsistentes, por lo que en la actualidad no se recomienda esta práctica15. La utilización de prótesis metálicas autoexpansibles en la EC estenosante no está firmemente establecida. Si bien el estudio ProtDilat demostró un perfil de seguridad similar a DEB, los pacientes experimentan menor tiempo libre de síntomas en comparación con los sometidos a dilatación, además de enfrentar un mayor costo asociado40. Considerando lo anterior, las prótesis metálicas no deben ser consideradas como una estrategia de primera elección, reservándose para estenosis de mayor longitud en que se desea retrasar o evitar la cirugía43.

Figura 3. Algoritmo sugerido para el manejo de la Enfermedad de Crohn estenosante. VHS: Velocidad de Sedimentación Globular, PCR: Proteína C Reactiva, RM: Resonancia Magnética, TC: Tomografía Computarizada, FC: Calprotectina Fecal, TNF: Factor de Necrosis Tumoral, IMM: Inmunomodulador.

Tabla 2. Comparación de técnicas endoscópicas y quirúrgicas

Endoscopia Cirugía
Dilatación con balón Estricturotomía o estricturoplastía Resección convencional Estricturoplastía
Eficacia ++ +++ +++ +++
Hemorragia 2-3 6-10 20-40 20-40
Perforación 1-5 1

Adaptado de Update of endoscopic management of Crohn’s disease strictures Akshay Pokala.

La estricturotomía endoscópica consiste en realizar una incisión con bisturí en la zona de estenosis. Es una opción en estenosis cortas (< 4 cm) con respuesta pobre o parcial a la dilatación44, y podría posicionarse antes que la endos- copía con balón en estenosis fibrocicatriciales, localización anorrectal, y anastomótica45. La necesidad de cirugía sub

secuente parece ser menor que con DEB (15,3%), se asocia a bajo riesgo de perforación (0,4%), pero conlleva mayor riesgo de sangrado (3,9 a 4,7%)46,47. Actualmente se reserva para pacientes seleccionados en centros de referencia debido a la necesidad de ensocopistas experimentados y su alto costo48,49.

  • Tratamiento quirúrgico

A pesar de las opciones terapéuticas mencionadas anteriormente, aproximadamente un 40 a 50% de los pacientes con compromiso estenosante requerirán cirugía, y la mitad de ellos experimentará recurrencia50. La intervención quirúrgica se reserva para pacientes con estenosis largas (mayores a 4 cm), estenosis fibrocicatriciales que no responden al tratamiento farmacológico o endoscópico, y estenosis asintomáticas con sospecha o riesgo de neoplasia44.

Resección convencional: la principal limitación asociada es la alta tasa de recurrencia, con tasas de re operación de hasta 55% a los 10 años, lo que conlleva un riesgo de síndrome de intestino corto50,51. En casos de enfermedad complicada (abscesos, flegmón, fístula, perforación, o neoplasia) la resección quirúrgica se convierte en la primera opción2,25. Es fundamental llevar a cabo una adecuada evaluación y apoyo nutricional antes de la intervención. Además, se recomienda la realización de cirugía laparoscópica siempre que sea posible52.

Estricturoplastía quirúrgica: surgió como una alternativa a la resección para aumentar el lumen y mantener la función absortiva. Estaría indicado en pacientes que presentan estenosis múltiples o compromiso extenso, en los que cuentan con antecedente de resección de intestino delgado mayor a 100 cm, que ya presenten síndrome de intestino corto53. La recurrencia en el sitio intervenido sería igual o menor que en la resección quirúrgica, con complicaciones que alcanzan hasta el 40%, y aproximadamente un 6% de complicaciones mayores. Existen múltiples variantes de la técnica de estrictu- roplastía que se agrupan en tres categorías según la longitud de la estenosis24,25,54 (Figura 4).

  • Consideraciones especiales: Estenosis colónica en enfermedad de Crohn

Se ha observado que la presencia de estenosis colónica en la EC se asocia a mayor riesgo de neoplasia, con una incidencia de adenocarcinoma casi 10 veces mayor (6.8% versus 0,7% en pacientes sin estenosis colónica)20. Esto refleja la carga inflamatoria, puesto que la estenosis colo- rrectal se asocia a mayor inflamación y a duración prolongada de la enfermedad55. En pacientes con EC sometidos a resección de segmentos estenóticos del colon, se vio que 2,2% presentaba displasia o adenocarcinoma, aún cuando las biopsias endoscópicas previas a la cirugía resultaron negativas56. Por este motivo, se recomienda realizar ta- mizaje endoscópico anual en este grupo de pacientes, y la elección de tratamiento debe ser objeto de una discusión multidisciplinaria.

  • Prevención y regresión de la fibrosis

En la era actual de la terapia guiada por objetivos57, donde contamos con una amplia gama de opciones terapéuticas, se hace indispensable realizar una correcta y temprana estratificación de riesgo para identificar qué pacientes requerirán terapia intensiva y combinada desde un inicio. Si bien se han identificado algunos factores de riesgo asociados a progresión a EC estenosante, estos siguen siendo inespecíficos en identificar quiénes son los que más se beneficiarían con un tratamiento agresivo en las etapas tempranas de la enfermedad. Se han podido reconocer como factores de riesgo la duración y gravedad de la enfermedad, la localización ileal, y el uso de corticoesteroides58,59.

Figura 4. Técnicas de estricturoplastía quirúrgica.

  • Conclusión

La estenosis en la EC es un problema frecuente que puede afectar significativamente la calidad de vida de los pacientes. Una caracterización precisa, incluyendo su presentación clínica, naturaleza inflamatoria o fibrótica, así como sus características radiológicas y endoscópicas, es fundamental en la toma de decisiones adaptada a cada situación individual. A pesar del avance en la disponibilidad de opciones terapéuticas, una proporción considerable de pacientes necesitarán cirugía, manteniendo altas tasas de recurrencia. Dada la complejidad de estos casos, a menudo la mejor estrategia implica tomar decisiones de manera conjunta en un enfoque multidisciplinario, que también tenga en cuenta las preferencias y necesidades del paciente.

Conflictos de intereses: Los autores no refieren conflictos de intereses.

  • Referencias

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