Effects of Helicobacter pylori treatment and vitamin and garlic supplementation on gastric cancer incidence and mortality: follow-up of a randomized intervention trial
Rodrigo Arias Z.1, Vicente Gándara F.1, María Francisca Seydewitz O.1, Gonzalo Latorre S.2, Margarita Pizarro R.2 y Arnoldo Riquelme P.2
ORCIDRecibido: 07-10-2020
Aceptado: 09-10-2020
©2020 El(los) Autor(es) – Esta publicación es Órgano oficial de la Sociedad de Chilena de Gastroenterología
Gastroenterol. latinoam. Vol. 31 Núm. 3 pp. 162-168|https://doi.org/10.46613/gastrolat2020003-07
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Pregunta
En poblaciones de alta incidencia de cáncer gástrico, ¿es útil la erradicación de Helicobacter pylori y la suplementación de vitaminas y ajo para la reducción de la incidencia y mortalidad por cáncer gástrico?
Para responder a la pregunta se revisó el siguiente artículo científico: Li W, Zhang J, Ma J, et al. Effects of Helicobacter pylori treatment and vitamin and garlic supplementation on gastric cancer incidence and mortality: follow-up of a randomized intervention trial. BMJ. 2019;366:l50161.
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Contexto
El cáncer gástrico (CG) es una de las principales amenazas para la salud mundial2, ya que a pesar del progreso médico, menos del 30% de los sujetos diagnosticados con CG sobreviven por más de 5 años3. Además, es la cuarta causa de cáncer y la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial4. Según la base de datos GLOBOCAN 2018, ocurrieron 1.033.701 nuevos casos de CG y 782.685 muertes relacionadas en 20155. Cabe mencionar que la incidencia de CG depende del área geográfica, lo que genera que existan diferentes factores que influyen en la tasa de supervivencia y de mortalidad causadas por esta enfermedad6.
La infección por Helicobacter pylori (H. pylori) es el factor etiológico más importante para el desarrollo del CG, y se ha determinado que está presente en aproximadamente el 50% de la población mundial7. Además, se estima que 89% de los CG no cardiales se atribuyen a la infección por H. pylori 8. Esta bacteria contribuye a la carcinogénesis gástrica, ya que
produce inflamación crónica que puede progresar a condiciones premalignas, como gastritis crónica atrófica con o sin metaplasia intestinal gástrica9, y a su vez llevan a displasia y finalmente al adenocarcinoma gástrico23.
En Chile, la incidencia de CG es alta y la tasa de mortalidad en hombres y mujeres alcanza 25,1 por 100.000 y 13,2 por 100.000 habitantes, respectivamente, constituyendo la primera causa de muerte en hombres y la tercera en mujeres11,12. Estas cifras se asocian a múltiples factores, entre ellos la elevada prevalencia de infección por H. pylori en Chile13,21.
La erradicación de H. pylori se ha relacionado con beneficios como la reducción de la inflamación gástrica, detención de la progresión del daño de la mucosa gástrica, aumento de la secreción de ácido gástrico y restauración de la microbiota14. Debido a que H. pylori se puede erradicar con un curso de tratamiento abreviado, identificar y erradicar la infección es una estrategia viable para la prevención del CG15.
Hay otras intervenciones que se han desarrollado con el objetivo de prevenir la incidencia de CG. Existen estudios que han establecido un efecto beneficioso y duradero de la suplementación con selenio, vitaminas y betacaroteno en la mortalidad total por CG16,17. Por otra parte, los suplementos que contienen ajo han demostrado un efecto anticancerígeno18, sugiriendo una asociación inversa entre la ingesta de ajo y el riesgo de CG19. Por lo tanto, estas estrategias nutricionales podrían tener un rol en la prevención del CG.
A continuación, se analiza un estudio que tiene como objetivo evaluar los efectos del tratamiento antibiótico para la erradicación de H. pylori, de suplementos vitamínicos y suplementos de ajo en la prevención de la incidencia y mortalidad por CG.
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Características generales
Participantes. Se seleccionaron 3.411 participantes, entre 35 y 64 años, residentes de trece villas del condado de Linqu, provincia de Shandong, China, que aceptaron someterse a endoscopia digestiva alta (EDA) y detección de H. pylori mediante serología en sangre. Cuarenta y seis participantes fueron excluidos previo a la aleatorización por antecedentes de cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma), insuficiencia cardíaca, enfisema pulmonar y otras condiciones médicas de riesgo vital.
La infección por H. pylori fue establecida mediante la detección de anticuerpos de tipo IgG en sangre por medio de un test de ELISA. De los 3.365 participantes elegibles, 2.258 fueron seropositivos y 1.107 seronegativos para la infección por H. pylori.
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Intervención
Los 2.258 participantes seropositivos para infección por H. pylori fueron asignados a tres intervenciones o sus respectivos placebos. Las intervenciones fueron: a) tratamiento de erradicación de H. pylori con amoxicilina 1 g y omeprazol 20 mg, cada 12 h por dos semanas; b) suplementación vía oral con cápsulas de vitamina C 250 mg, vitamina E 100 UI y selenio 37,5 ug, cada 12 h por 7,3 años (durante 5 meses se agregó beta caroteno 7,5 mg); c) suplemen- tación con extracto de ajo envejecido en 2 cápsulas de 200 mg y aceite de ajo destilado de 1 mg, cada 12 h por 7,3 años.
Se verificó la erradicación de H. pylori usando test de urea en aire espirado entre 5 y 28 semanas después de haber recibido tratamiento, detectando 382 participantes con falla en la erradicación (16,9%). En estos casos se repitió la terapia de erradicación con el mismo esquema por dos semanas.
Los 1.107 participantes seronegativos para H. pylori fueron aleatorizados a las intervenciones de suplementación vitamínica o de ajo y sus respectivos placebos.
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Desenlace
Desenlace primario. Incidencia y mortalidad por CG. Se estableció la incidencia mediante EDA programadas con obtención de biopsias de siete sitios estandarizados (4 del antro, 1 de la cisura angularis, 1 de la curvatura menor y 1 de la curvatura mayor)22, registros regionales de cáncer y reportes de autopsias. Se obtuvo la mortalidad desde el sistema de reporte gestionado por el Centro Chino de Control y Prevención de Enfermedades (Chinese Center for Disease Control and Prevention).
Desenlaces secundarios. Otras causas específicas
de muerte, incluyendo muertes por otros tipos de cáncer y enfermedad cardiovascular, obtenidas desde el sistema de reporte gestionado por el Chinese Center for Disease Control and Prevention.
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Evaluación de validez interna
Diseño. Estudio clínico aleatorizado, de diseño factorial, ciego para los participantes e investigadores, y controlado por placebo.
Aleatorización. Los participantes seropositivos para infección por H. pylori fueron asignados aleatoriamente según un diseño factorial 2 x 2 x 2 independiente a cada una de las tres intervenciones evaluadas (terapia de erradicación, suplementación vitamínica y ajo) o sus respectivos placebos. Los participantes seronegativos para infección por H. pylori fueron asignados aleatoriamente según un diseño factorial 2 x 2 de forma independiente solo a las intervenciones de suplementación vitamínica y ajo o sus respectivos placebos.
Grupos similares en variables conocidas. Se describe que la distribución de los participantes entre los grupos de tratamiento y placebo fue equilibrada para los grupos de intervención en relación con edad, sexo, resultados de serología de H. pylori y grado histológico gástrico basal. No se informa la prevalencia de resistencia antimicrobiana de H. pylori.
Ciego. Los participantes, médicos, investigadores y asesores de resultados fueron ciegos a las intervenciones.
Seguimiento. El seguimiento se inició el día de la aleatorización, a partir del inicio del estudio en julio de 1995. La primera etapa de seguimiento finalizó en mayo de 2003 y la segunda etapa en diciembre de 2017, completando 22,3 años de seguimiento. Este consistió en una visita diaria durante el tratamiento de erradicación de H. pylori y mensual durante la suplementación de vitaminas y ajo, para contabilizar las píldoras administradas. Adicionalmente, se seleccionaron participantes aleatoriamente para la medición de niveles plasmáticos de vitamina C, E y S-alilcisteína. Mediante estas estrategias se reporta una elevada adherencia al tratamiento. Se perdió del seguimiento a tres participantes: dos durante la primera etapa, y uno durante la segunda etapa. No se declara a qué grupos del estudio pertenecían estos participantes.
Como fue mencionado previamente, los desenlaces primarios fueron incidencia y mortalidad por CG. Como desenlace secundario se evaluó mortalidad por otros tipos de cáncer y por enfermedad cardiovascular. Dentro del seguimiento, estos desenlaces fueron
otorgados mediante: a) EDA programadas en 1999 y 2003 para todos los participantes, incluyendo biopsias en los siete sitios estandarizados mencionados y biop- sias adicionales de áreas sospechosas22; b) EDA en 2007 en participantes con metaplasia intestinal o dis- plasia en mayor o igual a un sitio biopsiado; c) EDA periódicas cada 6 a 12 meses entre 2008 y 2017 en participantes con diagnóstico de displasia moderada o severa en mayor o igual a un sitio biopsiado, o dis- plasia leve en mayor o igual a dos sitios biopsiados; d) certificados de defunción de Linqu administrados por el Chinese Center for Disease Control and Pre- vention; e) informes de autopsias; f) visitas a las villas de Linqu por personal del Peking University Cancer Hospital. Cada muestra gástrica fue analizada por un panel de tres patólogos del Beijing Institute for Cancer Research, y los diagnósticos histopatológicos se basaron en los criterios propuestos por la Chinese Association of Gastric Cancer.
Escenario. Población rural de trece villas del condado de Linqu, provincia de Shandong, China.
Tipo de análisis de resultados. Por intención de tratar. Los análisis fueron realizados de forma independiente para cada intervención evaluada, descartando la interacción entre estas. Se estratificó el análisis por la histología gástrica basal (normal, gastritis crónica superficial, gastritis crónica atrófica, metaplasia intestinal y displasia). El efecto de las intervenciones sobre los desenlaces definidos fue evaluado de forma binaria mediante regresiones logísticas y a lo largo del seguimiento por medio de regresión de Cox. Los análisis fueron ajustados por posibles variables confundentes como edad, sexo, uso de tabaco y uso de alcohol.
Análisis interino e interrupción precoz del estudio. No se realizó análisis interino ni se interrumpió precozmente el estudio.
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Resultados
En este estudio, tanto el tratamiento de erradicación de H. pylori como la suplementación vitamínica lograron una reducción de la incidencia de CG estadísticamente significativa, con un odds ratio (OR) de 0,48 (IC 95% 0,32-0,71) y de 0,64 (IC 95% 0,460,91), respectivamente. En el grupo de tratamiento de erradicación de H. pylori se observó un riesgo relativo (RR) de 0,53 (IC 95% 0,36-0,76), una reducción de riesgo relativo (RRR) de 0,47 (IC 95% 0,24-0,64) y una reducción de riesgo absoluto (RRA) de 3,31% (IC 95% 1,38-5,2) en comparación al grupo placebo, con un número necesario a tratar (NNT) de 30 (IC 95% 19-72). En cambio, en el grupo de suplementación vitamínica se evidenció un RR de 0,66 (IC 95% 0,480,91), una RRR de 0,34 (IC 95% 0,09-0,52) y una RRA de 1,87% (IC 95% 0,41-3,3) en comparación al grupo placebo, con un NNT de 54 (IC 95% 30-343). La suplementación con ajo no demostró un cambio significativo en la incidencia de CG con un OR de 0,81 (IC 95% 0,57-1,13).
Por otro lado, tanto la terapia de erradicación de H. pylori como la suplementación vitamínica y de ajo se asociaron a una reducción de la mortalidad por CG estadísticamente significativa, con un hazard ratio (HR) de 0,62 (IC 95% 0,39-0,99), 0,48 (IC 95% 0,31-0,75) y 0,66 (IC 95% 0,43-1), respectivamente. Los resultados principales del estudio se resumen en la Tabla 1 y 2.
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Discusión
El presente estudio evalúa los efectos de la terapia de erradicación de H. pylori, suplementos vitamínicos y de ajo en la prevención del CG. Esto es importante ante la elevada incidencia y morbimortalidad de dicha patología, tanto a nivel nacional como mundial. Además, este estudio se justifica ante la escasez de opciones terapéuticas disponibles en la actualidad para la prevención del CG que cuenten con respaldo de evidencia científica.
El principal resultado de este estudio es la reducción significativa de la incidencia y mortalidad por CG asociado a la terapia de erradicación de H. pylori, la cual se mantiene a lo largo del prolongado periodo de seguimiento. Adicionalmente, la suple- mentación vitamínica por 7 años fue asociada a una reducción significativa, pero de bajo impacto clínico, en la incidencia y mortalidad por CG. Finalmente, la suplementación con ajo durante 7 años no se asoció a una reducción en la incidencia del CG y fue asociada a una reducción significativa, pero de bajo impacto clínico, en la mortalidad por esta causa.
Se describe un diseño metodológico apropiado para los objetivos del estudio, ya que existió una aleatorización de los participantes siguiendo un diseño factorial, logrando balancear las características basales de los participantes en cada rama de intervención. Tanto los participantes como los investigadores fueron ciegos a las intervenciones. Al análisis de los resultados, el tamaño de la muestra fue suficiente para otorgar significancia estadística a los resultados, estos fueron realizados por intención de tratar, ajustados por posibles variables confundentes y no hubo interrupción precoz por riesgos o beneficios. En suma, se estima que existe un bajo riesgo de sesgo.
Como una limitación del estudio, se observa que la infección por H. pylori fue establecida mediante serología IgG, lo cual no refleja el estado activo de la infección por este microorganismo. Adicionalmente, no fue considerada la resistencia antimicrobiana, el esquema de erradicación utilizado se basó en un solo antibiótico en dosis submáxima y los participantes con falla de tratamiento de erradicación, demostrados por test de aire espirado, fueron sometidos al mismo esquema de erradicación una segunda vez. Sin embargo, pese a estas limitaciones metodológicas los efectos sobre el desenlace primario fueron significativos. Es posible que la magnitud del efecto de la terapia de erradicación fuese aún mayor si se optimizara su implementación en estos aspectos.
Cabe señalar, que las cointervenciones, como el uso de antibióticos u otros suplementos fuera del protocolo de investigación, no fueron reportadas posterior al año 2003.
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Relevancia de los datos
Los autores reportan los resultados del presente estudio en términos relativos, los cuales son estadísticamente significativos para el desenlace primario en las intervenciones de erradicación de H. pylori y suplementación vitamínica.
En el presente análisis de esta evidencia reportamos los resultados del estudio en términos absolutos. Más allá de su significancia estadística, destaca una magnitud del efecto de la intervención de erradicación y suplementación de vitaminas del 3,3% (IC 95% 1,45,2) y 1,9% (IC 95% 0,4-3,3) sobre la reducción de la incidencia de CG, respectivamente.
Consideramos, que la magnitud del efecto demostrada para la intervención de erradicación de H. pylori es de un impacto significativo, considerando su corto período de implementación (2 semanas), adecuado perfil de seguridad, bajo costo, adherencia y permanencia del efecto en el largo plazo, según lo presentado por el presente estudio. En contraste, el menor efecto observado para la intervención de suple- mentación vitamínica, asociado a una intervención de larga implementación (7 años), difícil adherencia (6 comprimidos al día), perfil de seguridad desconocido y alto costo, dificulta la consideración de esta estrategia como una alternativa viable para la prevención del CG.
Por otra parte, futuros estudios podrían evaluar si el beneficio observado con la suplementación de vitaminas y selenio, tienen un efecto coadyuvante que se sume al de la erradicación de H. pylori en la prevención del CG. Cabe destacar que si bien la erradicación de H. pylori reduce el riesgo de CG, tras su implementación existe un riesgo residual de desarrollar el CG, el cual es especialmente preocupante en poblaciones de mayor riesgo como gastritis crónica
atrófica estadio OLGA (Operative Link for Gastric Assessment) III-IV, metaplasia intestinal extensa, gastritis autoinmunes, displasia gástrica, CG incipiente resecado o pacientes con gastrectomías subtotales24,25. Por lo tanto, es deseable la identificación de nuevas estrategias que permitan reducir el riesgo más allá de la erradicación de H. pylori.
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Aplicabilidad externa
Este estudio demuestra la efectividad de la erradicación de H. pylori como una medida para la prevención del CG. En comparación a las otras intervenciones del estudio, el tratamiento de erradicación de H. pylori fue una medida breve en su duración pero con un efecto sostenido a 22,3 años, por lo que probablemente corresponde a una medida altamente costo-efectiva, destacando tener un NNT de 30, que consideramos intermedio a bajo para la naturaleza de la intervención. Sin embargo, es posible, que considerando las tasas actuales de resistencia antimicrobiana y la efectividad conocida de los esquemas de erradicación de H. pylori 26, se observe un menor efecto de la intervención siguiendo el protocolo descrito en el presente estudio. Teniendo este punto en consideración, la aplicación de los resultados de este trabajo debe considerar la erradicación de H. pylori con los mejores recursos disponibles para cada lugar.
Otro aspecto que se debe considerar, es que se trata de un estudio de erradicación masiva de H. pylori, donde se realiza la búsqueda activa de esta infección en población asintomática en un área de alto riesgo de CG. Este escenario epidemiológico sería extrapolable a lo observado en regiones del centro y sur de Chile. Por lo que podría implementarse la búsqueda no invasiva para el tratamiento dirigido de H. pylori en estas regiones de nuestro país como una medida de salud pública para la prevención primaria del CG. Existen experiencias de erradicación masiva en Oriente, demostrando que se reduce significativamente el CG20,27, con estudios que avalan su costoe- fectividad en países donde la prevalencia de CG es intermedia a alta28.
Pese a los beneficios reportados por las estrategias masivas de erradicación de H. pylori, existe incertidumbre respecto a sus potenciales efectos adversos, especialmente su impacto sobre la microbiota comensal y la resistencia antimicrobiana29. Sin embargo, se ha demostrado que el tratamiento de erradicación de H. pylori permite revertir la disbiosis inducida por esta infección, mediante la reducción de la población de cepas carcinogénicas asociadas, la selección de bacterias probióticas y la regulación hacia abajo de mecanismos de resistencia antimicrobiana, permitiendo así la restauración de la microbiota normal20,29. Además, se ha establecido que no existirían mayores efectos sobre la microbiota, observados luego de seis meses de finalizado el tratamiento29,30. Por otro lado, si bien múltiples revisiones sistemáticas y metaa- nálisis han reportado una mayor tasa de mortalidad por cualquier causa en los grupos de tratamiento de erradicación de H. pylori, no existirían diferencias significativas en comparación al grupo control31. Por lo tanto, consideramos en base a la evidencia disponible que los beneficios del tratamiento superan sus potenciales efectos adversos. Los autores del estudio no declaran el estado nutricional basal de los participantes reclutados. Es esperable que los efectos de una intervención nutricional, como la descrita en el presente estudio, sean mayores en poblaciones con un estado nutricional deficitario. En este contexto, la aplicación de los resultados para las intervenciones nutricionales deben ser cautelosas, dada la incertidumbre de las condiciones basales de la población intervenida. Finalmente, ambas intervenciones nu- tricionales se realizaron por un período prolongado por más de 7 años, lo que eleva sus costos, dificulta su adherencia, y limita su acceso y posibilidad de implementación.
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Conclusión
El presente estudio concluye que el tratamiento de erradicación de H. pylori y la suplementación vitamínica reduce significativamente la incidencia y mortalidad por CG. Adicionalmente la suplementación con ajo reduce significativamente la mortalidad por CG. Sin embargo, dada la naturaleza de la intervención, la magnitud absoluta del efecto y lo prolongado de las intervenciones nutricionales, consideramos que sólo la estrategia de erradicación de H. pylori surge como una alternativa viable en la prevención del CG. Es importante destacar que la erradicación de H. pylori debe ser ajustada regionalmente según las tasas de resistencia a antimicrobianos y con los mejores recursos disponibles. Además, se requieren futuros estudios para establecer el rol de la suplementación de nutrientes ajustados al estado nutricional de las poblaciones en las que se busque implementar y que evalúen la costo-efectividad de estas estrategias a nivel masivo y en subgrupos de alto riesgo como pacientes con condiciones premalignas gástricas.
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