Guías clínicas 224 5.3.1.1. Daclatasvir/asunaprevir Una combinación oral que ha mostrado efectividad en el tratamiento de la hepatitis C, particularmente en pacientes infectados con genotipo 1b, es el uso de un inhibidor de proteasa llamado asunaprevir en combinación con un inhibidor de NS5A, el daclatasvir. Los datos publicados de un ensayo fase 3 (HALLMAKDUAL) en 645 pacientes genotipo 1b65 muestran que el tratamiento combinado de asunaprevir 100 mg c/12 h asociado a daclatasvir 60 mg/d por 24 semanas logra una RVS de 90% en pacientes naive, 82% en pacientes no respondedores previos y 82% en pacientes intolerantes o inelegibles a interferón. La respuesta en cirróticos (30% de los pacientes) fue similar a la de los no cirróticos. El tratamiento fue en general bien tolerado; sólo un 1 a 3% de pacientes desarrolló una elevación de aminotransferasas. Otro estudio fase 3 en Japón con 223 pacientes mostró resultados comparables66 y otros 2 ensayos fase 3 muestran resultados preliminares similares. Esta combinación es muy efectiva en pacientes con genotipo 1b, pero no es la ideal en genotipo 1a67. Los pacientes que fallan a este esquema muestran aparición de mutantes asociadas a resistencia tanto en la región de la proteasa como de NS5A. 5.3.1.2. Ombitasvir, dasabuvir y paritaprevir/ritonavir El esquema oral de tres antivirales de acción directa paritaprevir, ombitasvir y dasabuvir ha mostrado ser altamente efectivo para el tratamiento de pacientes infectados con genotipo 1. El paritaprevir es un inhibidor de proteasa de toma única diaria cuya farmacocinética es mejorada con el uso asociado de ritonavir (paritaprevir/r). El ombitasvir es un inhibidor de NS5A que se combina en un comprimido de dosis fija con el paritaprevir/r, de toma única diaria. El dasabuvir es un inhibidor no nucleótidico de la polimerasa que se administra 2 veces al día. Este esquema, llamado también “3D” se ha estudiado ampliamente en al menos 6 estudios fase 3. En el estudio PEARL-III y PEARL-IV, de pacientes naive, se randomizaron 419 pacientes con genotipo 1b y 305 pacientes con genotipo 1a a recibir la combinación 3D con o sin ribavirina por 12 semanas68. Las tasas de respuesta virológica sostenida fueron de 99,5% con ribavirina y 99% sin ribavirina en genotipo 1b. En genotipo 1a, las tasas de RVS fueron de 97% y 90,2% con y sin ribavirina, respectivamente. La tolerancia de la combinación fue muy buena, con muy baja tasa de efectos adversos, excepto por anemia, generalmente leve, en las ramas que usaron ribavirina. El Estudio PEARL-II enroló pacientes exclusivamente con genotipo 1b no cirróticos, que fueron tratados con el esquema 3D con o sin ribavirina por 12 semanas, mostrando RVS de 96,6 y 100% para los grupos tratados sin y con ribavirina, respectivamente, apoyando Guía AUGE MINSAL Virus Hepatitis C - A. Soza R. et al. el concepto de que en pacientes con genotipo 1b, no cirróticos, la ribavirina no es necesaria69. El Estudio SAPPHIRE-I es un estudio controlado con placebo en el que 631 pacientes con genotipo 1 previamente nunca tratados, no cirróticos, recibieron el esquema 3D con ribavirina por 12 semanas70. La RVS fue de 96,2%, con similar respuesta tanto en genotipo 1a como 1b. El ensayo SAPPHIRE-II estudió la combinación 3D con ribavirina (1.000 a 1.200 mg/d) por 12 semanas en 394 pacientes que habían fallado previamente a terapia con peginterferón y ribavirina, comparándolo con placebo71. La RVS fue de 96,3%, con 95% de respuesta en respondedores nulos previos. La terapia fue bien tolerada, ocurriendo anemia moderada y marcada en 4,7 y 0,3% de los pacientes. El Estudio TURQUOISE-II enroló 380 pacientes cirróticos, tanto naive como no respondedores previos, que fueron tratados con la combinación 3D más ribavirina por 12 o 24 semanas72. Las tasas de RVS fueron de 91,8 y 95,9% para los pacientes tratados por 12 y 24 semanas, respectivamente. Los eventos adversos más frecuentes en este estudio fueron fatiga, cefalea y náuseas, pero sólo 2,1% de los pacientes discontinuaron terapia por eventos adversos. Un 7 a 11% de los pacientes desarrolló anemia < 10 g/dL de hemoglobina. 5.3.1.3. Terapias orales basadas en sofosbuvir El sofosbuvir es un análogo de nucleótido, inhibidor de la polimerasa (NS5B) viral, pangenotípico, que se administra en dosis de 400 mg al día. Se ha estudiado en estudios fase 3 con más de 1.700 pacientes, incluyendo pacientes cirróticos, genotipo 1 al 6 y pacientes coinfectados con VIH. Sofosbuvir/simeprevir La combinación de sofosbuvir con simeprevir, un inhibidor de proteasa de segunda generación ha sido estudiada en un estudio fase 2, el COSMOS, en el que 168 pacientes fueron randomizados a recibir sofosbuvir/simeprevir por 12 o 24 semanas, con o sin ribavirina73. Los pacientes eran todos genotipo 1 y se incluían pacientes naives y pacientes que no habían respondido a un curso previo de peginterferón y ribavirina. Las 4 ramas del estudio probaron 12 versus 24 semanas de tratamiento, cada una de ellas con y sin ribavirina. Los pacientes fueron divididos en 2 cohortes: pacientes no respondedores previos con score de METAVIR F0-F2 y una segunda cohorte de pacientes naive y falla de respuesta previa con fibrosis hepática avanzada (METAVIR F3 y F4). La RVS en todos los grupos fue de 93% al menos, en ambas cohortes. El simeprevir tiene metabolización hepática y produce hiperbilirrubinemia no conjugada por inhibición de transportadores, por lo que no se recomienda su uso en cirróticos descompensados. Gastroenterol. latinoam 2015; Vol 26, Nº 4: 214-247
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